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▲第一作者：李冠霖；通讯作者：张万斌

通讯单位：上海交通大学化学化工学院

论文DOI：10.1039/c9cs00400a

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本综述归纳总结了基于三类不饱和烃类化合物构建手性烯丙基化合物的不同催化系统、反应机理、反应发展历程以及相关的合成应用。我们根据三种不同的底物，将反应过程分为三个部分，在每个部分中介绍了钯、铑、钴等手性金属催化剂或有机催化剂构建不同化学键的情况。同时，我们也讨论了此类方法在天然产物和药物分子合成中的应用。

背景介绍

手性烯丙基化合物是一类重要的有机合成子，它们被广泛地应用于天然产物、药物、生物活性分子的制备中。常见合成手性烯丙基化合物的方法有不对称烯丙基取代、不对称烯丙基碳氢官能团化、不饱和烯烃的不对称官能团化等。到了21世纪，环境污染和能源问题成为了全世界科学家关注的话题；相比于其它的合成方法，不对称官能化具有如下几点优势：1）1,3-二烯烃、联烯、炔烃这三类底物都是常见的石油工业产品，廉价易得；2）底物的直接加成具有非常高的原子经济，可以克服烯丙基取代会产生化学计量废料的固有缺陷；3）双官能化能够一步构键两根新的碳杂（碳），在复杂烯丙基化合物的合成中具有实用价值。因此，最近几十年里，大量的研究出现在这个领域，目前已经取得了显著的成就，本综述全面地总结了最近几十年里本领域的重要进展。

论文出发点

我们课题组长期致力于新型手性配体的开发以及烯丙基化合物的合成：

1）在课题组建立初期，我们开发了一系列新型面手性二茂钌配体，并成功用于不对称烯丙基取代反应中（Chem. Rec., 2016, 16, 2687-2696）；

2）随后我们致力于协同催化体系的开发并将该策略用于不对称烯丙基取代反应中。

最近几年成功开发了一个金属钯、小分子催化剂和具有氢键作用的醇溶剂的协同催化反应体系（Chem. Soc. Rev., 2015, 44, 7929-7967）。该催化体系可以成功将含有惰性离去基团的烯丙基胺、烯丙醇和烯丙醚用于简单酮的烯丙基反应中（J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 19354-19357; Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 6776-6780; Org. Lett., 2014, 16, 1570-1573）。2016年，我们首次将双金属协同催化体系用于立体发散性合成（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 11093-11096; J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 2080-2084）。

我们将开发的Ir/Zn, Ir/Cu, Pd/Cu等双金属催化体系成功用于醛亚胺氨基酸酯和未保护羟基酮的立体选择性和立体发散性的烯丙基化反应中，具有很好的产率，优越的立体和非对映选择性；将Pd/Cu双金属协同催化用于氨基酸和寡肽的不对称烯丙基化修饰，这是首次通过金属不对称催化反应实现多肽的立体选择性修饰（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 9819-9822）；

3）我们在烯丙位C-H官能团化方面也进行了早期的尝试，并成功合成了一系列二氢吲哚衍生物（Acta Chimica Sinica, 2016, 74, 219-233; Tetrahedron, 2017, 73, 1904-1910）；

4）最近我们做了一些1,3-二烯和简单烯烃的官能化反应，合成了一系列常见的生物活性分子（Org. Lett., 2017, 19, 2813-2816; Org. Lett., 2018, 20, 1608-1612; Org. Chem. Front., 2019, 6, 486-492）。

作为一类合成手性烯丙基化合物的重要方法，这篇综述系统全面地介绍不对称氢官能团化和双官能团化这个领域，为读者提供了这个领域的框架和其中的发展脉络。

图文解析

1）基于此类方法合成的代表性生物活性分子：

2）本综述涉及的经典手性配体或催化剂：

3）本综述涉及的经典反应机理解析：

1,3-共轭二烯的氢官能化的机理分析：钯催化的1,3-二烯烃的氢官能团化的典型机理如上图所示，Pd(II)-H催化剂首先和二烯烃的双键络合，随后经历Pd-H迁移插入，得到中间体—π-烯丙基-Pd中间体。然后，一般认为有两种途径得到产物：路径a：亲核试剂进攻烯丙基的碳原子，发生亲核取代反应，得到产物；路径b：亲核试剂先进攻金属钯，然后经过还原消除得到产物。最后，脱离的0价钯再次经过质子化得到催化剂，完成循环。

1,3-共轭二烯的双官能团化的反应历程和氢官能团化类似。主要分为低价金属催化剂启动的Heck type（图左）和高价金属催化剂启动的Wacker type（图右）。前者是催化剂首先与其中一个加成试剂发生氧化加成，然后经过类似于氢官能团化的过程得到双官能团化的产物。后者则是催化剂先和二烯烃底物以配位键的形式结合，然后一个亲核试剂直接进攻二烯烃底物，得到π-烯丙基-金属中间体，然后在另外一个亲核试剂以及氧化剂的作用下完成循环，因此，氧化剂是这个体系内不可缺少的添加剂。

联烯的氢官能化的机理分析：Pd-H活性物种首先和联烯底物发生插入得到烯丙基-Pd中间体。得到产物的方式依然有亲核取代和还原消除两种，图中以金属钯为例，钯催化的联烯氢官能团化一般是经过亲核取代得到产物。（“烯丙基-金属钯Pd中间体”改为“烯丙基-Pd中间体”）

联烯双官能团化的过程和氢官能团化类似，三个组分之间的关系又和二烯烃的双官能团化类似。下图中的R¹X一般是碘苯、溴苯或苯硼酸等常见的偶联试剂，容易和过渡金属发生氧化加成。

对于炔烃而言，氢官能团化的方式一般是传统意义上的直接对碳碳叁键加成，我们在本综述里讨论的炔烃氢官能团化，是要经过炔烃-联烯互变异构过后，再和另一种底物反应的氢官能团化。当联烯生成过后，后续反应就和联烯氢官能团化一样。

 

总结与展望

二烯烃、联烯、炔烃的不对称氢官能团化和双官能团化已经获得了很大的进展，大量的手性烯丙基化合物被合成了出来。这种方法可以构建包括碳硼、碳碳、碳氮、碳氧、碳硅、碳膦和碳硫键在内的多种化学键，体现了该方法的重要性。同时，各种各样的手性配体、剂、添加剂被开发出来，去完善和改进催化体系，使得这类反应更加高效且选择性更高。然而，虽然有所成就，这个领域依旧存在许多问题和挑战：

（1）主要的二烯烃、联烯、炔烃底物都连有共轭的芳基或者杂原子，相对惰性的烷基取代的底物很少被应用于这个领域。另外，对于1,4-双取代的二烯烃和1,1’-双取代的联烯，如何在保证高活性的基础上，得到高区域选择性和对映选择性的结果依然是一个难题；

（2）虽然廉价金属如镍也被应用于这个反应，但是它们的应用范围非常有限；

（3）和不对称烯丙基取代反应相比，不对称氢官能团化和双官能团化的立体选择性依然有待提高；

（4）对于使用具有潜手性中心的底物来构建具有两个连续手性中心产物的过程，这种方法对非对映选择性的控制有所欠缺；

（5）手性季碳中心的构建依然是一个挑战。因此，这个领域还有很大的发展空间，我们需要提出新的催化体系和概念来克服这些问题。

 

心得与体会

要对一个领域有全方位的认识，一个很好的方法就是写一篇综述。在写作的过程中，我们了解了这个领域的发展历程，同时也在思考这个领域面临的挑战以及我们可以做些什么。这样的一个过程本身就是科学不断革新、新知识从旧知识中衍生的进步过程。在刚开始写的时候，会遇到各种各样的困难，但是到了后来，当我们真正熟悉这个领域的时候，就会发现不同研究之间内在的联系，从而找到新的突破口。这篇文章的核心其实有三个：三种常见的石油化工产品、不对称氢官能团化和双官能团化、手性烯丙基化合物，它们分别代表了底物、方法和产物，这些都是有机合成方法学的研究中常见的关注点。这个领域的研究比较广泛，所以就算是将底物、方法和产物这三个要素都限制住了，全文写下来60页左右，耗费了一年多的时间。在这一年多里，我们也不断在思考主题应该怎么定，这也是一边写作一边学习的一个过程。

致谢部分

本综述能够顺利完成离不开实验室师兄师姐们特别是张嘉诚、赵铃、彭优斌、王天虹等的无私帮助；也非常感谢跟我奋战在实验室的致远学院的小伙伴们，有你们相伴才能成长的更快更好。最后要特别感谢霍小红老师和张万斌老师一直以来对我的鼓励和帮助！

课题组介绍： 

张万斌课题组主页：http://wanbin.sjtu.edu.cn/

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最后编辑时间为: 2020-04-14 00:30 Tuesday