通过烷基亲电试剂和烷基亲核试剂偶联可以高效地构建碳碳键，但是此过程的立体化学控制长期以来是有机合成领域的一大挑战。经典的SN1和SN2取代反应生成碳碳键通常有局限性：一方面，这些反应会受到重排、消除等副反应的制约；另一方面，由于无法有效地控制反应的立体选择性，很难利用外消旋的原料直接构建单一构型的目标产物。2020年1月31日，Science杂志发表了加州理工学院Gregory C. Fu课题组的突破性工作（Science 2020, 367, 559-564），研究者利用手性异喹啉-噁唑啉类双齿配体的镍催化剂，实现消旋的炔丙基卤代物和消旋的β-溴化锌酰胺的双对映汇聚式偶联，得到单一构型的连续手性中心的产物。同期Science杂志对这项工作进行了点评（Science 2020, 367, 509-510）。

过渡金属催化的芳基-芳基偶联对有机合成产生了革命性的影响，尤其是促进了新药研发。然而，药物化学的研究表明，在候选药物中引入更多的sp3杂化的碳原子和更多的立体中心可能有利于提高临床成功率，此外，在有机分子中烷基-烷基键比芳基-芳基键更为普遍，因此，十分有必要开发高效的具有立体选择性的烷基-烷基偶联反应。亲核取代反应是一种直接构建烷基-烷基键的方法，但是由于经典的SN1和SN2反应的官能团兼容性很差，仅有极少数的亲电试剂和亲核试剂适用于此方法，而且使用外消旋反应物通常只能得到外消旋产物。同时控制两个外消旋体反应得到单一构型的含有两个立体中心的产物是十分具有挑战性的（图1A，iii），此前，人们一直致力于实现这一最终目标的两个方面：（1）利用消旋的亲电试剂和非手性的亲核试剂构建一个手性中心（图1A，i）[1-2]。（2）利用消旋的亲核试剂和非手性的亲电试剂构建一个手性中心（图1A，ii）[3-5]。

在这篇文章中，研究者描述了立体选择性地构建烷基-烷基键的关键性进展。首先，研究者开发了可以控制消旋的亲核试剂和非手性的亲电试剂发生单对映汇聚式偶联反应的催化体系（图1B，i），在此基础上，利用这种催化体系完成了消旋的亲核试剂和消旋的亲电试剂的双对映汇聚式偶联反应，在构建烷基-烷基键的同时，控制了新键两端的立体构型（图1B，ii）。

图1 烷基-烷基键的形成

由于β,β-二烷基-羰基的结构广泛存在于具有生物活性的分子中，人们一直在开发对映选择性合成这种结构的方法，其中一种重要合成方法是用亲核试剂（例如Grignard试剂）对α,β-不饱和羰基化合物进行1,4-加成，但这种方法的官能团兼容性较差，通常只能使用亲电性相对较低的α,β-不饱和酰胺底物。

研究者首先优化了Ni/(S)-L1催化碘代正己烷和β-溴化锌戊酰胺单对映汇聚式偶联的反应条件，以95%的产率和90%的对映体过量（ee值）得到了偶联产物，并将反应扩大到克级规模（图2，entry 1）。在进行底物拓展实验的过程中，针对一级、二级卤代亲电试剂，研究者进一步优化了实验条件，对催化剂用量和反应温度做了适当的调整，底物拓展实验表明该反应有很好的官能团兼容性，手性催化剂对反应有较强的对映选择性控制能力（图2）。产率和ee值可以共同说明，在反应过程中手性催化剂不是对消旋的亲核试剂简单地进行动力学拆分，而是将两种构型的亲核试剂选择性地转化为单一构型的对映异构体。

图2 消旋亲核试剂的单对映汇聚式取代反应

研究者改进了异喹啉-噁唑啉配体，将非手性的碘代物换成消旋的二级溴代物，实现了双对映汇聚式偶联（图3）。反应条件经过优化后，两个外消旋体以1:1的投料比参与反应，能达到74%的产率、98:2的非对映体比例（dr值）和92%的ee值，该反应能够扩大到克级规模，而且对水和空气的敏感性不高，底物拓展实验表明该反应有很好的官能团兼容性。

接下来，研究者对反应机理进行了研究。反应中未检测到电子顺磁共振（EPR）活性物种，这与研究者此前对镍催化外消旋亲电试剂单对映汇聚式取代反应的机理研究相一致，抗磁性有机镍（II）络合物是催化过程中镍的主要静息态[6-7]。当向反应体系中加入TEMPO时，检测到了消旋的TEMPO与两种底物的加合物（图3），说明有自由基参与反应，自由基中间体给两种消旋底物提供了一条对映汇聚的途径。为了获得更好的立体选择性，亲核试剂需要有两个区分度较大的烷基取代基，而且双齿配体比三齿配体更能有效地控制产物的构型，因为在立体化学的决速步中，低配位数的金属离子可以更容易与酰胺上的氧原子发生作用，从而能够有效地与烷基区分开来获得立体选择性。

图3 消旋亲核、亲电试剂的双对映汇聚式偶联反应

由于含有酰胺基、炔基等多种官能团，产物可以进行丰富的衍生化反应（图4）。在保持立体构型的同时，酰胺可以直接转化为叔胺、伯醇和二烷基酮，末端炔基脱除硅保护基后可以发生Sonogashira偶联、Click反应，也可以转化为烯基、烷基、酰胺、吲哚或苯并呋喃衍生物等。

图4 产物衍生化实验

在此工作的基础上，Gregory C. Fu的研究团队还将致力于拓展双对映汇聚烷基-烷基偶联的适用范围，比如使用活化和非活化的亲电试剂、共轭和非共轭的亲核试剂，并且希望能将这项研究成果进一步推广，用于对映选择性地合成更多的有机化合物。

参考文献：

[1] Science 2017, 356, eaaf7230.

[2] ACS Cent. Sci. 2017, 3, 692-700.

[3] J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 10946-10949.

[4] Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 5821 –5824.

[5] J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3718-3719.

[6] J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 16588–16593.

[7] J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 15433-15440.

原文链接：

https://science.sciencemag.org/content/367/6477/559