杏耀黑内幕

摘要：近70年来在方面取得的进展，很好地体现了维生素A的工业合成的发展。维生素A是一种对预防过早死亡和视觉问题至关重要的二萜类。阿伦斯和范多普于1946年发表了维生素A的第一条路线。此后得益于工业界和学术界富有成效的合作，许多科学家都作出了许多重要贡献。然而，这些改进大多是渐进式的，这项工作主要是由少数几家公司完成的。到目前为止，仍然没有维生素A的“理想”合成方法。

1.前言

维生素A(视黄醇)是一种人体必需的微量营养素，人类必须从动物或植物来源摄取。它的生物学功能包括一般生长、视觉、生殖和上皮组织的分化。维生素A缺乏症是导致儿童死亡的一个重要原因[1]。

维生素A的结构最早是由诺贝尔奖获得者保罗·卡雷尔在1929年至1931年从比目鱼和鲭鱼的肝油中提取并阐明的、3]。它是一种含有4个异戊二烯单元的C20二萜类化合物(图1)。它是由霍姆斯和科尔贝在1937[4、5]从鱼肝油中分离和结晶得到。必须注意的是，维生素A的合成必须考虑立体化学，因为维生素A的侧链有四个双键，该体系可产生16种可能的异构体。

荷兰化学家阿伦斯和范多普在欧加农国际公司工作期间，于1946年至1947年最早发明了合成维生素A的方法。同年伊斯勒等人对阿伦斯范多普合成工艺进行了改进，使之更适合于罗氏公司的工业生产。通过Wittig、Lindlar和Julia等著名化学家对维生素A合成的研究，促进了合成化学的发展。这也导致了维生素E的合成取得进展，(全-反式)-异植醇作为维生素E的关键中间体，与维生素A有许多相似合成步骤，其合成路线都是通过柠檬醛和假紫罗兰酮(图1)开始。柠檬醛是一种异构体比例大约为4：1的，其由E-异构体(香叶醛)和Z-异构体(橙花醛)组成。自这些早期合成以来，维生素A的生产只经历了渐进式的变化，下文将对这些发展进行说明。在可能的情况下给出了反应条件。

图1：维生素A(视黄醇)及其相关化合物的结构

2.前期工作

库恩和莫里斯在1937[6]报道了维生素A的合成，然而，由于中间产物β-C15-醛纯度不高，他们的合成路线得到的维生素A样品只有7.5%的生物活性。据记录，库恩-莫里斯合成在接下来的几年里先后被几个课题小组重复，不幸的是都没有结果[7-8]。尽管如此，这第一次的努力和尝试为研究维生素A合成的改进提供了灵感和动力。

这个最早的研究为阿伦斯和范多普在早期尝试全面合成维生素A的努力之间架起了一座桥梁，特别是海尔布伦等人1936年发表的论文。他们的主要工作是关键中间体C18酮5(图2)[9]的结构确定。然而，这种化合物的熔点异常高，达到144°C，与阿伦斯和范多普的合成中间体的沸点138-140°C发生了冲突。后来，在1944年，海尔布伦等人发表声明，他们错误地指定了用于制酮的醛的结构，因此，阿伦斯和范多普得出结论认为，所生产的物质不具有最初提出的C18酮的结构[10]。

图2：维生素A合成的关键中间体

3.阿伦斯和范多普法合成维生素A(有机化合物)

阿伦斯和范多普通过合成具有维生素A活性的各种化合物，即维生素A酸，开始了对维生素A的研究[11]。他们的工作重点是通过以β-紫罗兰酮开始的线性多步合成来生产维生素A酸。随后的反应通过官能团的烷基化和互变异构转化延长了不饱和碳侧链：从酯到羧酸，通过皂化；通过过量的锂的作用，最后得到相应的酮。合成如下(方案1)。

方案1.：阿伦斯-范多普合成C21酮中间体

在阿伦斯和范多普合成维生素A酸的过程中，β-紫罗兰酮发生了雷福尔马茨基反应。在这个合成过程中，雷福尔马茨基反应被用来延长碳链的长度；这种反应通常使用锌和α-溴酯将酮转化为β-酯。然而，阿伦斯和范多普试验了除α-卤代酯以外的其他试剂，正如在反应的第一步观察到的那样，当γ-溴巴豆酸甲酯6与生成羟基酯7的β-紫罗兰酮反应时[12]。相比之下，反应5是典型的雷福尔马茨基反应，因为它使用的是α-溴乙酸甲酯，与C18酮反应生成β-羟基酯。

羟酯（7）经一次雷福尔马茨基反应生成羟基酯后，用无水草酸脱水成酸（8）。阿伦斯和范多普发现，雷福尔马茨基反应主要生成羟基酯，需要进行脱水反应才能形成所需的产物[13]。酯的皂化形成三种晶状酸，其中主要成分是亚乙基巴豆酸（8）。

然后用甲基锂进行甲基化反应，将酸（8）转化为C18酮（5），发现它是一种结构与维生素A类似的厚黄色油。从这里开始，重复前面的四个步骤：与溴乙酸甲酯的雷福尔马茨基反应；然后用无水草酸进行脱水；接下来，用氢氧化钾进行酯水解；最后加入甲基锂将维生素A酸转化为C21酮（9）。

视黄醇的合成始于以前在维生素A酸生产过程中合成的高级中间体C18酮（5）[14-17]。在合成维生素A的过程中，阿伦斯和范多普成功地开发了一种由乙氧基乙炔和酮类反应生成烷氧基乙炔醇的方法，这一反应后来被称为阿伦斯-范多普反应，并于1953年获得专利(方案2)。

方案2.：阿伦斯和范多普合成维生素A

第一步是乙氧基乙炔衍生物（10）和C18酮（5）之间的。在氢气气氛下，使用有毒的钯催化剂控制碳碳三键的，形成（12）。在烯醇醚水解时，使用盐酸水溶液脱去（12）的羟基。

在Meerwein-Ponndorf-Verley还原反应中，用铝和异丙醇还原维生素A醛（13）可以得到维生素A(1)。通过对其生物活性和紫外吸收光谱进行了鉴定，阿伦斯和范多普发现，层析后得到的物质中含有35%生物活性的维生素A。

后来，在1949年，阿伦斯和范多普发现，新发现的氢化锂铝可以用来代替异丙醇和异丙醇铝进行还原可以提高50%的维生素A含量[16]。此外，文章还指出，采用氢化锂铝还原，维生素A酸也可以转化为维生素A，这也是迈尔斯提出的一种途径[19]。DPI公司也在1947使用了(见下文)。

然而，乙氧基乙炔的使用最终被证明是不吸引人的，因为这需要大量耗时的准备工作，因此不利于大规模工业化生产。

4.伊斯勒合成与改性(Hoffmann-LaRoche)

奥托·伊斯勒与阿伦斯和范多普差不多在同一时间也开始了对维生素A合成的研究，他在1947年发表了第一篇关于这一主题的论文，题目是《合成维生素A》，这与海尔布伦等人提出的观点是一致[20]。在第二次世界大战之前，伊斯勒的改性提供了一条更简单的合成路线，避免了乙氧基乙炔的制备，因此由Hoffmann-LaRoche公司实现了工业放大[22]。伊斯勒合成维生素A的全过程如下(方案3)。

方案3：伊斯勒合成维生素A

伊斯勒和阿伦斯-范多普的合成都是从β-紫罗兰酮开始的。然而，伊斯勒的第一步是酯交换缩合反应，也称为反应，在碱性条件下氯乙酸乙酯与β-紫罗兰酮反应。合成了中间体α、β-环氧酯，由于相邻的吸电子基团，使其具有很强的亲电性，在羰基中心用过量的氢氧化钠进行水解。羧酸盐阴经过快速脱羧和互变异构反应，得到了所需的β-C14-醛（14），反应收率80%。伊斯勒评论说，以前已经研究过反应顺序，因此与林德拉一起推导出还原反应的最佳条件。发现该中间体对热敏感，易水解，因此决定在缩合反应过程中应避免升温。

接着将中间体醛（14）与由3-甲基-2-烯-4-炔-1-醇和乙基溴化镁生成的格氏试剂(15)缩合。然后用水溶液使镁盐猝灭，从而形成二醇（16）。这是增加碳链长度的关键步骤。格氏试剂的前体如下所示，由甲基乙烯基酮合成(方案4)。由于反应条件的优化和更好的工程设计，这两个步骤都比最初的制备工艺有了改进。这增加了产量并减少了浪费。DSM的最新研究表明，（21）的重排现在可以使用两相条件[23]或非均相催化剂[24]，而不是稀硫酸。这使两相体系的收率从85%提高到87%，非均相催化剂的收率提高到90%[25]。

方案4：格氏试剂的合成

Lindlar和Hoffmann-LaRoche之间的合作促成了林德拉催化剂的开发，该催化剂由含铅化合物毒化的钯/碳酸钙上组成，用于炔烃的选择性氢化成烯烃[26]。在该方案中，使用林德拉的催化剂进行部分加氢三键(16至17)，但不影响双键。最初使用中毒的钯炭催化剂，但这通常难以控制并且经常使化合物过度氢化，导致杂质难以去除。解决这一问题的方法是在碳酸钙上使用掺铅钯催化剂，进一步用胺中毒，使反应在仅消耗1当量氢气后就停止[27]。

以乙酰氯或乙酸酐为原料，通过伯烯丙基羟基的选择性乙酰化反应，实现了（17）的酯化反应。在此之后，（18）中的共轭体系必须重新排列以形成维生素A的五个相互共轭键。这是通过烯丙基重排和脱水反应来实现的，使用少量的碘溶解在轻质石油中，生成维生素A醋酸酯(19)。经皂化后，转化为维生素A。后来通过在吡啶而不是碘中使用沸腾的三氯氧磷来改善脱水反应步骤，然后最后用浓缩的溴化氢在二氯甲烷中低温处理。然而，一种更好的方法是在低温下使用强酸，这样可以得到90%以上的维生素A醋酸酯[28]。

联合利华公司在人造黄油中使用了伊斯勒的合成维生素A，取代了1950年以前鲸鱼肝油的使用。

在类胡萝卜素的合成过程中，伊斯勒对阿伦斯-范多普合成进一步改进，后来被称为伊斯勒修饰[29-30]。这避免了对乙氧基乙炔的使用，而是从用于合成乙氧基乙炔锂(24)的β-氯代乙烯醚(23)开始。

随后与酮的反应产生了阿伦斯-范多普合成的一种共同的中间产物，用于视网膜的合成和视黄醇的还原(方案5)。

方案5: Isler-van Dorp合成的Isler修改

5.Wittig反应

巴斯夫首先利用β-紫罗兰酮（2）和溴之间的瑞弗尔马斯基（ReForsky）反应合成维生素A，并在1956对他们的工艺申请了专利[31]。然而，由于波默与维蒂希的合作取得了更大的成功，这条路线没有商业化。新发现的维蒂希（Wittig）反应对多烯化学是革命性的。这一创新的方法通过维蒂希（Wittig）反应使C5-醛，β-甲酰基乙酸酯（28）直接从C15-乙烯基-β-紫罗兰醇合成维生素A乙酸酯。从1952年开始，巴斯夫对这一反应的进行了详细研究，并考虑到了各种磷叶立德和羰基的组合[32]。图6所示的C15磷叶立德和C5醛路于在1957年获得专利[33]。

方案6：巴斯夫法合成维生素A醋酸酯

维生素A醋酸酯可以很容易地通过皂化转化为视黄醇。

6.Julia反应(Rhône-Poulec)

1974年，Rhône-Poulec(现在的安迪苏)开发了一种维生素A的合成方法，该合成方法使用了他们在1971获得专利的C15+C5路线[34]，Marc Julia与RhônePoulec合作，创造了朱莉娅反应，该反应使用砜化学形成碳-碳双键，反应方案如下(方案7)。

方案7：Rhône-Poulenc合成维生素A乙酸酯

合成由乙烯基-β-紫罗兰醇(26)开始，用苯基亚磺酸盐处理，生成砜（29）。去质子化后，中间体用方案7中所示的烯丙基溴（30）进行处理，形成C20砜（31）。C20砜在碱性条件下被消除，其中醇钾盐在生成维生素A醋酸酯(19)方面效果最好，产率为86%[35]。有可能以类似方法合成视黄醇衍生物[36]。使用一种C15卤化物和C5羟基砜的反向偶联方法随后在1976年由罗氏公司报道，但从未商业化[37]。

1.        β-紫罗兰酮的合成

β-紫罗兰酮是所有维生素A工业合成的重要起始原料[28]。在19世纪，β-紫罗兰酮是由柠檬醛制备，而柠檬醛又是从香茅草的水馏分中提取，70-80％的柠檬醛用于香水的调配[28]。柠檬醛与丙酮缩合生成假紫罗兰酮，加入强酸使β-紫罗兰酮发生环化。柠檬醛与丙酮缩合生成假紫罗兰酮，加入强酸环合得到β-紫罗兰酮[38](方案8)。

方案8：从香茅草油中提取合成β-紫罗兰酮

然而，由于生产成本的增加、农业面积的减少和数量的变化，香茅草油很快成为一种不可靠的柠檬醛来源。在第二次世界大战期间，β-紫罗兰酮的缺乏减缓了研究的速度。罗氏公司于20世纪40年代开始研究从丙酮合成β-紫罗兰酮(方案9)[28]。

方案9：罗氏合成β-紫罗兰酮

采用乙炔将碳链长度延长2倍，然后进行半加氢反应。随后与乙炔进一步缩合，然后与异丙烯醚反应重排生成假性紫罗兰酮(4)，这是由Saucy和Marbet发现[39-41]。如上所述，加入强酸即可将其环化成β-紫罗兰酮。

巴斯夫还开发了一条柠檬醛替代路线，柠檬醛是合成维生素A的关键原料(方案10)[42]。

方案10：巴斯夫柠檬醛路线

以异丁烯(36)和甲醛为原料，经普林斯（Prins）反应制得异戊二烯醇(37)。可以通过氧化和异构化得到异戊二烯醛(38)，或者通过使用钯催化剂得到异戊烯醇(39)。然后将异戊二烯醛和异戊烯醇结合，得到中间体（40），中间体经过克莱森（）重排，然后进行科普（Cope）重排，得到柠檬醛(3)。

8.工业发展(1954年后)

1979年，伊斯勒发表了一篇关于类胡萝卜素和维生素A的历史和工业应用的文章[28]。许多化学公司生产处了不同的维生素A合成产品，但只有少数几家公司将其商业化。在构建碳骨架的过程中，它们通常可以按最终缩合步骤进行分类(图3)。

图3：最终构建步骤中的C-C键形成

目前市场的合维生素A的制造工艺如下表1所示：

表1.各公司维生素A的合成路线

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公司	合成工艺	公开年份
霍夫曼 - 罗氏	C13+C7/C14+C6	1947年（1953年获得专利）
欧加农国际	C18+C2	1946年（1953年获得专利）
安迪苏	C18+C2	获得专利1960年，1964年
葛兰素史克	C16+C4	1954年获得专利
巴斯夫	C15+C5	1957年获得专利
飞利浦 - 杜法尔	C15+C5	报告于1950-1961年[28]
住友	C15+C5	1962年（1964年获得专利）[43]
罗纳普朗克	C15+C5	1974年（1971年获得专利）
可乐丽	C10+C10	1986年报道

作为这些工业企业的一部分，安迪苏(AEC)在1960年代开发了一条较高产量的生产维生素A醛的路线并获得专利(方案11)[44、45]。视黄醛（13）可以很容易地被还原为维生素A。

方案11：安迪苏合成维生素A醛

通过前面描述的化学方法，将β-紫罗兰酮被转化为不饱和的甲基酮（42）。AEC的路线的目的是避免使用雷福尔马茨基（Reformatsky）反应。它们不是以羰基为目标，而是在甲基上与形成1，3-二羰基体系的甲酸烷基酯反应以延长链。烯醇（43）在格氏还原甲基化之前，在原位生成醛，然后作为缩醛（44）保护。在最后一步中，先酸性条件下脱水，然后脱乙酰，得到醛产品（13）。

在20世纪50年代，DPI(作为伊士曼柯达公司的一部分)获得了一项由β-紫罗兰酮合成维生素A的专利，其中R是一个烷基(方案12)[46-48]。

方案12：DPI合成维生素A

第一步是β-紫罗兰酮（2）在镁/汞齐或锌等金属存在下与炔丙基溴反应。与缩醛保护剂(47)发生Grignard反应，得到炔烃（48），该炔烃采用钯或雷尼镍催化剂加氢还原。然后用PC13、POCl3、BF3、AlCl3或PC15等脱水剂得到共轭多烯(50)。采用酸处理同时解除烯醇醚的保护，并诱导双键结构重排，得到醛(51)。在碱性催化剂如吡啶、NaOH或Al(OIPR)3的作用下，发生了进一步的双键迁移。最后，维生素A醛(13)可以通过使用各种还原剂，如LiAlH4或Al(OIPR)3来还原为维生素A。

飞利浦-杜帕和住友都是从C15化合物β-亚乙烯基乙醛开始的。霍世曼等人该公司于1950年开始发表一系列论文，飞利浦-杜帕公司的工作就是以这些论文为基础的)[49-53]。1990年，该公司被卖给了索尔维，现在是索尔维制药公司的一部分。Sumitomo的合成使用了Matsumi等人的工作。并把重点放在双键的异构化上，使之成为维生素A酸的衍生物)[54-56]。

最近，在1980年代，日本的住友公司开发了一种使用C10+C10生产维生素A醋酸盐的方法(方案13)[57]。

方案13：住友法合成维生素A醋酸酯

将砜（52）与醛（53）反应得到醇（54），醇（54）被保护为THP醚（55）。随后发生了双重，避免了还原反应。第二步是快速1，6-消除亚磺酸，以67%的收率得到维生素A醋酸酯。HPLC测定的异构体比例为：全反式：9-顺式：13-顺式：11-顺式=90：2：5：3。

操纵价格(1989-1999年)

2001年，欧盟委员会对参与8个不同的市场分享和定价卡特尔的8家公司处以总额为85522欧元的罚款[58]。其中，维生素A市场(1998年欧洲经济区价值1.5亿欧元)由霍夫曼-拉罗什、巴斯夫和罗恩-普朗茨控制。由于安万特早期全面参与调查，并未因其在维生素A操纵案中扮演的角色而被罚款；然而，拥有50%市场的世界最大维生素生产商霍夫曼-拉罗什(Hoffmann-LaRoche)和巴斯夫(BASF)因其煽动和管理各种操纵而受到重罚。维生素A操纵从1989年开始持续了近10年。

维生素A生产的高技术障碍阻碍了许多较小的公司开展业务。假性紫罗兰酮等中间体在市场上并不容易买到，因此需要由原料合成。全球维生素市场与20世纪后期制药行业的繁荣岁月相提并论。直到20世纪90年代，维生素工业的合成先驱者仍然主导着全球生产。1989-1999年期间，罗氏、巴斯夫和罗恩-普朗茨控制了全球96%的维生素A销售，其余4%由中国、俄罗斯和印度制造商组成[59]。2003年，罗氏完成了将其维生素部门出售给帝斯曼公司的交易。

维生素A合成用于添加到动物饲料，强化食品，动物产品，如肉类，家禽，鱼，蛋和牛奶，维生素补充剂和化妆品。操纵价格导致这些产品的顾客收取过高的费用；1987年至1998年间，维生素A的世界市场包括87%的动物饲料、6%的食品和7%的药品[59]。结论

维生素A是一种脂溶性二萜，对视力和其他生物作用是必不可少的，维生素A缺乏是造成发展中国家儿童死亡和失明的主要原因。

帝斯曼(DSM)和巴斯夫(BASF)是维生素A的主要生产商，金达威(Kingdomway)等中国公司生产的维生素A数量较少[43]。尽管市场仍由少数几家大公司主导，但维生素A的价格相对保持稳定。然而，从原油中提取的原材料，如乙炔和丙酮的成本不断增加，很可能对维生素A的价格产生连锁影响，同时发展中国家的需求和对动物饲料强化的需求也在上升。用于人类营养的合成的替代方法包括在植物中过量表达维生素，例如，作为“黄金水稻”项目的一部分，对水稻进行基因改造，以使维生素A前体β-胡萝卜素的生物合成成为可能。

据信，帝斯曼(DSM)和巴斯夫(BASF)都使用了与前面描述的方法有着密切相关的方法，但都通过采用新技术和技术进行了轻微的修改。虽然自1979年以来发生了很大的变化，但伊斯勒的说法“每一个已知的制造程序都有一些不尽如人意的地方”仍然是正确的。

致谢：作者谨此感谢皇家学会(IRB)和EPSRC(LKS)的财政支持。

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原文标题：《Developmentof the industrial synthesis of vitamin A》

原文出处：Tetrahedron72 (2016) 1645e1652

涉及维生素A

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最后编辑时间为: 2020-05-05 00:25 Tuesday