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摘要：本文介绍了一种温和的和Appel反应的粗产物中轻松去除氧化膦的方法。用反应处理在各种反应中产生的不溶性氯膦盐（CPS），使其变成无磷产品。不溶性氯膦盐产品可以进一步转化成磷化氢。磷化氢及其衍生的试剂是有机中普遍使用的试剂，例如在Wittig反应、Appel反应中和在光延反应条件下。但是，这些反应的副产物氧化磷在分离和处置方面都存在重大问题，导致效率低下，需要复杂的程序，特别是对于大规模反应。氧化磷的处理可以通过焚烧成五氧化二磷和磷酸钙来实现，但更可取的是磷化氢的再生。用于类胡萝卜素合成的巴斯夫工艺提供了一个很好的问题说明。其中，由Wittig反应得到的烯烃产物首先通过用烃类溶剂从氧化膦主体中分离出来，然后用含水乙醇在第二萃取柱中洗涤剩余的氧化物。磷化氢的再生是通过氧化物与光气反应生成二氯化三苯基磷化氢，然后用元素磷处理得到三苯基磷化氢和三氯化磷，后者也是前者的起始原料。三苯基膦二氯化物也可以通过在氯苯中与细分的铝金属混合转化为三苯基膦，形成三苯基膦-三氯化铝络合物，可以水解分开。相分离允许从水溶性含铝产品Al（OH）Cl2.中分离出三苯基膦，这些过程涉及危险试剂和产品的处理，并且远不简单。去除氧化膦的其他方法包括向粗产品中添加烃溶剂和羧酸，允许通过相分离将烯烃（有机相）和氧化膦（酸性相）分离。在某些情况下，烯烃可以结晶，从而促进其与原油产品中的其他材料分离。

在实验室规模上，去除氧化膦通常需要使用柱色谱法。如果产品通过与固定相或光接触而对分解或异构化敏感，或者对空气中的分解敏感，则会出现问题。例如，在Wittig反应中产生的某些烯烃对光异构化、或与二氧化硅或氧化铝接触的异构化很敏感。因此，开发无色谱的氧化膦脱除方法势在必行。报道的解决这一需要的方法包括修改膦酰化物以提供一种氧化膦副产物，该副产物可通过水溶液去除，并使用水溶性和水解稳定的烷基化物以允许在水中进行反应，得到水溶性氧化膦和不溶性烯烃产品，该产品可精确测定可通过过滤分离。另一种方法涉及聚合物支撑的柱状物，如韦斯特曼和梁等人的柱状物，其中柱状物由聚合物支撑的磷化氢原位生成。这些反应往往具有较长的反应时间，在某些情况下，由于聚合物膨胀问题的产量较差。通过使用含有膦和胺基的双功能聚合物原位生成稳定的柱状物，已经实现了一次罐式反应的一些成功措施。在所有上述情况中，起始膦（自由或聚合物结合）的价格比三苯基膦高，并且必须通过很难的路线合成。更严重的是，改性的磷实体可能不具有相同的反应性曲线（例如，在Wittig中可能具有不同的立体选择性），并且如果不进行更复杂的合成程序，磷取代基就不容易调整来对抗这一点。

一个有前途的潜在解决办法是在磷氧化物去除问题的发展过程中，在含磷的实体。奥布莱恩、查斯和他的同事最近报道了第一个使用二苯基来减少氧化膦的催化Wittig反应，重要的是使羰基不受影响。该反应需要使用环膦，但作为催化反应，这问题较少。最近报道了两种在氧化膦中催化的Appel反应方案。在丹顿及其同事的反应过程中，草酰氯与氧化物反应生成氯膦盐，氯膦盐与醇反应生成烷氧基膦盐，生成烷基氯并再生。氧化膦。丹顿等人还开发了一种催化氧化膦介导的环氧化合物二氯化反应，使用草酰氯，和-Wittig反应，这在氧化膦中是催化的。最近的一份报告着重于利用Wittig反应的副产物作为催化剂或共催化剂（在现场生产）在亚质量串联反应序列的所有步骤，从而提高整个过程的原子经济性。氧化膦转化为磷化氢也已通过以下方法实现：先用草酰氯处理，然后用铝金属与催化金属盐或电化学反应生成的CPS（vide fra）反应。CPS简介

最后，我们注意到，去除氧化膦的方法可能导致Wittig反应的齐烯产物的异构化并不罕见。例如，在上述催化版本中就是这样。异构化可由酸、种强碱、种所用色谱固定相、12种溶剂、热量和阳光诱导。在本项目中合成的Z-烯酮对异构化非常敏感，因此，仅含Z-烯酮的样品在简单允许存在时异构化为E-异构体，可能是由光诱导的。在这样的情况下，如果烯烃不能储存，甚至不能暴露在色谱固定相下，开发一种快速、简单的无色谱分离烯烃和氧化膦的方法尤为重要。

我们现在报告了Wittig反应和Appel反应的一个方便的工作程序，该程序允许反应产物从氧化膦中快速分离，并促进后者为磷化氢。在Wittig反应的情况下，所述方法还成功地从所述方法的烯烃和磷化氢产物中去除醛起始材料和烷基生成碱的共轭酸。我们的方法是前面提到的氧化膦与草酰氯反应生成氯氯化磷。我们已经对这种盐感兴趣，因为它们参与了我们实验室的其他化学反应。它们也可以由磷化氢与氯（在各种溶剂中）、和磷的反应生成。与亚磺酰氯、甲磺酰氯、或氯三氯形成的氧化菲。所产生的物质的结构似乎很大程度上取决于溶剂。它在乙腈和氯化溶剂中采用氯氯化膦结构，在苯和乙醚中采用和一种二氯三苯基磷烷结构。在C6D6中水解时，离子型和共价型磷烷形成共存。在二氯甲基中，由3P和Cl2反应生成的化合物的晶体结构。结果表明，该化合物具有双核结构[Ph3PCl…Cl…ClPPh3]Cl·2Cl2.，我们和其他人观察到该化合物在二乙醚（室温）和四氢呋喃（少量可溶于磷烷）中的溶解度有限，在烷烃溶剂和冷二乙醚中的溶解度极低。最后一点为新的工作程序提供了基础。

Wittig反应

为了通过Wittig反应生产无磷烯烃，可以使用任何所需的起始材料和反应条件来进行反应本身，以获得具有所需立体化学的所需产物。对于本研究中的反应，使用Nahmds或Khmds作为碱，从干THF中的干前体膦盐原位生成亚基膦，然后添加醛，通常在20°C下进行（在某些情况下，醛在-20°C或-78°C下添加）。然后，粗产物可以以下四种方法中的任意一种进行处理，以使氧化膦和醛从烯烃产物中分离出来：

（一）在真空中去除溶剂，并添加草酰氯，从而导致CO和CO2气体的演变，并根据情况形成淡黄色固体或油。当气泡停止时，加入环己烷，并倒出形成的上相，然后过滤。

（二）直接将草酰氯加入反应（THF溶剂）中搅拌，引起CO和CO2的析出。当气泡停止时，在真空中除去溶剂，加入环己烷，并除去形成的上相，然后过滤。

（三）真空脱除溶剂，向粗品中加入环己烷，加入草酰氯，生成CO和CO2。当气泡停止时，形成的上相被倒出，然后过滤。

（四）如（一）中所述，在真空中去除溶剂，并添加草酰氯，从而形成CO和CO2气体。当气泡停止时，将混合物冷却至−78°C，添加干燥脱气的Et2O，并通过套管过滤去除上清液。为了保证无磷烯烃的分离，仅去除约85%的上清液，残渣用干燥脱气的Et2O洗涤三次。

在这四种方法中，草酰氯与氧化膦反应生成氯膦盐，并释放一氧化碳和二氧化碳。使用环己烷之前，没有以任何方式进行提纯、干燥或脱气。在环己烷存在下形成的两相混合物由溶解在环己烷中的烯烃和残留的草酰氯（通常为透明或淡黄色）的上相以及位于容器底部的固体或粘性油组成。我们发现，对于我们研究的Wittig反应（如表1所示），剩余的醛起始物质通常不溶于环己烷相，而是与氯膦盐一起留在残渣中。用水基洗涤有机溶液（过滤后），然后用水基酸去除残留的草酰氯和用于生成亚烷基膦（在本例中为六甲基二硅胺）的碱的共轭酸提供了高产量的不含磷和醛的烯烃（表1）。使用某些其他碱来生成偏二烷基膦（或确实使用预生成的稳定偏二烷基），将不需要进行这种酸洗。

表1粗产物经草酰氯处理后过滤得到不含醛和磷的烯烃产物的wittig反应。A有关反应、工作程序和分析的全部详细信息，请参见ESI

该产品由于分解不能完全纯化，被少量起始醛污染。粗产物经1H和31P核磁共振证实完全转化（以磷盐消耗量为基础）。H反应（醛的添加）在−20°C下进行。在烯烃溶液过滤后，通过将残余物溶解在干燥的THF中并用LiAlh4处理，从残余物中所含的氯膦盐中再生I亲膦。在条目7中，以98%的产率分离出meph2p。对于条目11、12、13和16，pH3p的分离率分别为80%、88%、95%和88%。J·K。以氯化膦盐为前驱体。Z:E比值，完全由19F核磁共振分析水溶液处理后得到的粗产物确定。使用预成型的工业亚甲酰丙酮三苯基磷烷（Aldrich）。

从表1可以看出，该方法成功地去除了威蒂希反应粗产物中的三苯基氧化膦、异二苯基氧化膦和甲基二苯基氧化膦，并且适用于所有亚型（非稳定、半稳定和稳定）反应的粗产物。有芳香和脂肪族醛和酮。在所有情况下，将粗烯烃产品的Z:E比率与用草酰氯处理后的产品的Z:E比率进行比较表明，它不受该程序的影响。38这对于z-2,2′-二氟噻吩（条目9）和1-环戊基-3甲基-1-烯（条目5和6）的情况尤其显著。已知前者对E异构体的异构化极其敏感，尤其是在柱色谱条件下。如果允许，后者烯烃（两种异构体）在环境条件下自然降解。因此，两种烯烃都不容易通过要求色谱分析的方法以纯形式获得。使用我们的程序能够以足够纯的形式分离每一种化合物以进行完全的核磁共振表征，特别是允许通过一维DPFGSE-NOE39核磁共振技术来完成建立1-环戊基-3-甲基但-1烯异构体的立体化学这一非常具有挑战性的任务（详见ESI）。

在三苯基磷化氢衍生的情况下，通过核磁共振（δP=65 ppm）34和通常少量的醛，显示在烯烃环己烷溶液过滤后残留的残余物含有衍生的CPS。暴露于空气中后，通常会发现残余物随着时间的推移逐渐转化为氧化膦。

Appel反应

研究了该纯化方法在APEL和APEL型条件下对反应产物的适用性。丹顿和同事使用了一个基于氧化膦处理的序列，以草酰氯为基础，进行了催化Appel反应。他们报告说，他们的方案对于涉及二级醇的反应效率较低。因此，我们选择在APEL过程中使用薄荷醇，以确定我们的工作程序是否可以为他们提供补充方法（表2）。

氯三苯基膦盐以三种方式生成：磷化氢与CCl4（表2条目1）或六氯丙酮（HCA，表2，条目2）的反应，以及氧化膦与草酰氯（表2条目3）的反应，均在甲苯溶剂中。用薄荷醇处理形成的盐，甲苯蒸发，环己烷加入，草酰氯（上述方法（三））处理。在气泡停止后，用套管从含有固体的白色CPS中过滤上清液，并且在环己烷的水性工作和蒸发后，发现含有高产率的新薄荷氯（见表2）。该产品的P核磁共振证实不含任何含磷物质。在表2条目2中，使用HCA作为氯化剂的情况下，氯化新薄荷被五氯丙酮污染。

氯膦盐生成后，使用烷烃溶剂或冷Et2o进行过滤步骤，对Wittig反应和Appel反应中分离的成功都很重要。我们发现，用草酰氯处理氧化膦产生的物质至少在甲苯、THF和ET2O（20°C时）中有少量可溶性，这可能是由于氯膦盐和二氯磷烷之间的异构化作用所致。用干燥脱气的THF（20°C）和干燥脱气的ET2O（20°C）测试上述程序。代替环己烷作为过滤溶剂。在这些条件下，大多数含磷材料被成功地去除，但产品中总是存在少量的氧化膦。通过在室温下使用诸如环己烷-ET2O等混合溶剂来纯化不溶于环己烷的化合物，可以扩大本议定书的适用性。

磷化氢的再生

利用现有的烯烃分离方法，我们将注意力转向了将CPS还原成磷化氢的可能性。我们对此感到鼓舞，因为我们最近发现氯膦盐和烷氧基膦盐都可以使用NaBH4进行还原和原位硼化，从而提供了从氧化膦到的简便转换。根据这项工作以及伊莫本和同事的工作，我们调查了以LiAlH4为还原剂，对图1所示的磷化氢硫族化合物的整体还原反应是成功的。最后，将分离和磷化氢再生程序结合起来进行了一些Wittig和Appel反应。因此，将环己烷相与不溶物分离后的残余物溶解在THF中，并在低温下用LiAlH4处理。通过添加脱气的乙酸乙酯，然后添加脱气的NH4Cl溶液，或在惰性气氛下将反应混合物快速倒入含有二氯甲烷和NH4Cl水溶液脱气混合物的分液漏斗中，对反应混合物进行淬火。标准水处理在真空中去除溶剂之后，提供了磷化氢产品。

在证明在磷化氢样品中存在少量氧化膦污染物的情况下，通过使用环己烷、乙酸乙酯或二氯甲烷的短塞二氧化硅洗脱，去除氧化膦并提供干净的磷化氢。总的来说，观察到，如果使用脱气二氯甲烷-NH4Cl溶液，磷化氢的产量更高，副产物的形成受到抑制。如果使用含有溶解氧的普通工作台溶剂进行工作，则会形成大量的氧化膦。表1（条目7、11、12、13和16，见脚注i）和表2（所有条目）分别显示了Wittig和Appel反应（如适用）中再生膦的高产量。对于Wittig反应中的磷化氢再生，如果使用二氯甲烷作为有机溶剂对初始粗产物进行水溶液处理（在添加任何草酰氯之前），则得到最佳结果。这去除了无机盐和从六甲基二唑嗪基衍生的产物，同时确保所有氧化膦（其中大部分来自Wittig反应，但也有一些来自未反应的亚烷基或膦盐的水解）在水溶液作用后仍存在于粗产物中。在某些情况下，通过P NMR观察到在磷化氢和LiAlH4的THF溶液中添加脱气乙酸乙酯（在氯膦盐还原后）产生的混合物含有少量未反应的膦盐起始材料。在这些情况下，在使用脱气NH4Cl溶液进行工作之前过滤混合物，因为磷盐水解会导致磷化氢产品被氧化膦污染。

表2 上述反应，其中草酰氯处理粗产物过滤得到不含磷的烷基氯产物.a参见ESI†了解反应的全部细节，后处理和分析

图1草酸氯化物和LiAlH4.a连续处理可减少的磷化氢硫族化合物

结论

我们报告了一个短程序，原则上，可用于从任何Wittig或Appel反应中去除氧化膦副产物，只要各自的烯烃或烷基氯化物可溶于环己烷（或其他烷烃）或冷二乙醚。如果烯烃、烷基氯化物可溶于二乙醚（室温下）或THF，特别是在低温下进行过滤时，也可用于去除大部分氧化膦。该方法允许清洁分离对Z:E异构化和、或聚合非常敏感的烯烃。因此，做好准备可能非常有用。因此，在不需要对起始材料进行改性的情况下，可以很容易地避免氧化膦去除的麻烦问题。我们设想，该方法也可以应用于其他反应，其中去除氧化膦是一个问题，例如三井诺布和斯泰丁格反应。我们还注意到，用于Wittig或Appel反应的磷化氢可以通过用LiAlH4作为还原剂处理从粗分离的氯膦盐中再生。对于三苯基膦而言，这并不重要，但对于非标准磷化氢必须用于Wittig反应的情况，这可能是最有利的。

实验性的

下面给出了Wittig和Appel反应、氧化膦去除和磷化氢再生的典型实验程序。有关表1、表2和表1中其他反应的详细信息，请参阅ESI。

叔丁基3-（2-甲基苯基）丙-2-烯酸盐的合成与纯化（表1条目13）

（叔丁氧基羰基甲基）三苯基氯化膦（328 mg，0.794 mmol）和khmds（167 mg，0.834 mmol）添加到手套箱中氩气氛下的火焰干燥Schlenk烧瓶中。将Schlenk烧瓶连接到Schlenk管汇上，用标准泵和填充技术充入氮气。添加干THF（4 ml），并在20°C下搅拌所得混合物1小时。用硝基苯冲洗注射器添加2-甲基（95 mg，0.79mmol）。将反应混合物搅拌12小时。在真空中去除THF溶剂。取少量样品进行核磁共振分析（粗品中烯烃的Z:E比为3:97）。将残余物溶解于CH2Cl2（15 ml）中并用饱和NH4cl溶液（5ml）洗涤。分离相，用CH2Cl2洗涤水相两次（各10 ml）。组合分离的CH2Cl2相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。

将草酰氯（0.10 ml，1.2 mmol）添加到残余物中，导致形成淡黄色固体。加入环己烷（10 ml），在混合物旋转后，将液体倒出。用环己烷（5 ml）以这种方式进一步洗涤残余物5次。结合环己烷相过滤通过套管使用Whatman级滤纸。过滤后的溶液用饱和NaHCO3溶液（2×5 ml）和HCl水溶液（1 m，2×5 ml）洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到无磷烯烃（0.15 g，88%），经1H和P核磁共振证实。通过比较分配给每个异构体的信号的相对积分，确定烯烃的Z:E比为3:97。

纯化产物（与1 H E-异构体的1 H相对的积分）的H核磁共振：δ（500 MHz，CDCl3）7.88（1 H，D，J 15.9，E-H-3），7.55–7.53（1 H，M，E-ArH），7.27–7.22（含CHCl3信号，M，E-ArH），7.21–7.16（2 H，M，E-ArH），7.02（0.03 H，D，J 12.1，Z-H-3），6.29（1 H，D，J 15.1，D，J 15.9，J 15.9，E-H-H-2），5.95（0 0 0 0 0.95（0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.90.95（0 0.03 H，D，J 12.1，ZH-2），2.43（3 H，S，E-CH3），2.27（0.1小时，S，Z-CH3），1.54（9小时，S，E-C（CH3）3），1.30（0.27 H，S，Z-C（CH3）3）。

将含有过滤残渣的通过双排管操作技术烧瓶充入氮气。加入干燥的THF（2 ml），将所得混合物冷却至−78°C，逐滴加入THF中的LiAlH4（1 m，1.2 ml，1.2 mmol），导致氢气的析出和THF中所有固体材料的溶解。将反应混合物从冷浴中除去并搅拌10分钟，然后快速倒入CH2Cl2（30 ml）和饱和NH4cl溶液（15 ml）的脱气混合物中，所述脱气混合物包含在惰性气氛下的分液漏斗中。旋流后，CH2Cl2相被排出。用进一步脱气的CH2Cl2（15 ml）萃取水相。将合并的CH2Cl2相经MgSO4干燥并过滤。在真空下去除溶剂，得到干净的pH3p（0.20 g，95%），δ（121 MHz，cdcl3）−5.3。磷（lit−4.8）。

三苯基氧化膦+草酰氯+的反应

（−）-薄荷醇（表2条目3）

将三苯基氧化膦（1.0 g，3.5 mmol）溶解于二氯甲烷（10 ml）中的火焰干燥双排管中，并在氮气气氛下进行。将草酰氯（0.30 ml，3.5 mmol）逐滴添加到反应混合物中，从而形成白色沉淀（P NMRδ64.5 ppm）。通过粉末漏斗将（−）-薄荷醇（0.56 g，3.5 mmol）添加到反应混合物中，使反应混合物变得澄清。对反应混合物的小样品（31P核磁共振δ58.9）进行31P核磁共振证实了烷氧基膦盐的完全形成。将反应搅拌30分钟。反应的完成由

反应混合物小样品的核磁共振分析（核磁共振δ25.2）。在真空中去除甲苯反应溶剂，并向残渣中添加环己烷（10 ml）。向反应混合物中逐滴添加草酰氯（0.30 ml，3.5 mmol），使氯膦盐形成白色沉淀。通过套管过滤去除上清液。用环己烷洗涤残留物（2×10 ml）两次，并通过套管过滤去除洗涤物。用水（20 ml×2）洗涤组合环己烷滤液。然后用无水硫酸镁干燥分离的有机相。过滤除去干燥剂，在真空中蒸发溶剂，得到氯化新薄荷（0.49 g，80%）。δ（300 MHz，CDCl3，25°C）：4.77（m，1 h），2.0.91（m，1 h），1.88-1.78（m，1 h），1.68-1.56（m，2 h），1.48-1.39（m，2 h），1.33-1.28（m，2 h），1.04-1.01（m，1 h）0.85（d，3JH，H=6.4 Hz，3 h，CH3），0.83（d，3JH，H=6.7 Hz，3 h，3 h，CH3），1.88-1.78（m，1 h，1 h，1 h，1.78-1.78-1.68-1.68-1.56（m，2 3jh，h=6.9赫兹，3小时，c h 3）。

将反应混合物插管过滤后剩余的固体残渣溶解于THF（10 ml）中并冷却至0°C。将LiAlH4存于THF（1.0 m，3.5 ml，3.5 mmol）中的溶液逐滴添加到混合物中，然后搅拌30分钟，同时升温至室温。添加乙酸乙酯（10 ml）以淬火LiAlH4，随后添加饱和水NH4cl（10ml）。将反应混合物转移到分离漏斗中并分离各层。用乙酸乙酯（每次洗涤10毫升）再洗涤水相两次。将合并的有机相经MgSO4干燥，通过硅胶塞过滤以去除残留的氧化膦并在真空中浓缩以得到磷化氢。（0.78克，86%）。δ（162兆赫）：−4.5（lit.43−4.8）。

致谢

我们真诚地感谢爱尔兰科学、工程和技术研究委员会（IrcSET）为PAB和科学基金会爱尔兰（SFI）进行奖学金，以获得KVR奖学金（根据赠款08／RFP/CHE1251和09／I.1/B2627）。我们也非常感谢UCD合成与化学生物学中心（CSCB）和UCD化学与化学生物学学院能够使用其广泛的分析设施，特别是Yanck Ortin博士的核磁共振。

原文标题：《A convenient and mildchromatography-free method for the purification Of the products of Wittig and Appel reactions

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原文出处：BiomolecularChemistry Cite this: Org. Biomol. Chem.2012, 10, 3531

涉及纯化产品

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最后编辑时间为: 2020-05-05 00:25 Tuesday