黄培强教授及其合作团队利用双金属存在下的Lewis酸和光协同催化, 成功发展了一个操作简单、条件温和、底物适用范围较广、选择性和立体选择性优异的自由基偶联。该方法首次将硝酮用于的自由基偶联反应中, 解决了芳香醛在二碘化钐条件下易发生自偶联而无法用于交叉偶联的难题。其研究思路和催化体系有望应用于更多相关反应中, 为今后发展更多新颖的自由基偶联反应提供重要的参考(Nature Communications)。《科学通报》特邀中国科学院上海药物研究所徐明华研究员点评。
手性是一类重要的化合物, 其结构广泛存在于许多生物活性天然产物、药物、及功能材料等分子中(图1), 在中既是一类非常有用的合成砌块, 又是重要的手性辅剂和手性配体, 因此研究的不对称合成方法制备光学活性的手性β-醇化合物一直是有机化学家关注的一个重要课题。在过去的几十年里, 化学家虽然发展了很多方法, 但仍然存在诸多不足, 比如反应受试剂和底物的限制, 存在经济性差、合成效率低、区域选择性和立体选择性不高等问题。
图1 含手性β-氨基醇结构片段的重要分子示例
利用自由基偶联策略, 选择合适的亚胺物种与醛/酮反应可以一步构建邻氨基醇骨架, 是合成β-氨基醇类化合物最方便、直接的方法。但是, 由于自由基反应性高、存在容易发生自偶联、反应的立体选择性控制困难的问题, 这方面的研究非常具有挑战性, 成功的报道很少。近期, 厦门大学黄培强及其合作团队在其前期氮α-位碳自由基研究的基础上, 利用路易斯酸和协同催化, 成功实现了硝酮与芳香醛的立体选择性自由基交叉偶联, 反应可以用于一系列高光学纯度手性β-氨基醇化合物的合成, 研究成果发表在Nature Communications上(图2(a))。有意思的是, 该反应与二碘化钐作为单电子转移试剂促进的手性叔亚与脂肪醛的不对称自由基偶联反应在反应适用性和机制上具有互补性](图2(b))。
图2 不对称自由基交叉偶联反应制备手性β-氨基醇
硝酮与芳醛的自由基交叉偶联可以在二碘化钐条件下实现, 但是反应仅能得到消旋的邻羟胺醇化合物, 而且无法避免硝酮、芳醛自身偶联的副产物和芳醛被为芳醇的副产物的生成[3]。近年来, 光催化下的自由基反应研究取得了很大的进展, 国外的研究小组也报道了利用手性联萘酚磷酸酯和光催化剂协同催化可以实现分子内芳酰基与肟的自由基偶联构建环状邻氨基醇[4]; 利用手性八面体光催化剂可以实现咪唑芳酮与芳胺[5]及α-三甲基硅基甲基芳胺[6]的交叉偶联。但是, 这些方法的底物局限性较大, 发展实用、高效的催化体系用于光学纯β-氨基醇的合成依然是该研究领域的一个挑战性难题。
黄培强课题组提出了一个双催化的设想, 即利用金属Lewis酸催化剂与底物硝酮和醛络合, 通过光催化循环提供单电子, 将硝酮或醛还原生成氮α-位自由基或氧α-位自由基中间体, 进而通过六元环的椅式过渡态发生交叉偶联, 得到邻羟胺醇化合物。反应的立体选择性调控通过引入合适的手性配体实现(图3)。
图3 双金属协同催化的研究思路
经过系统的研究, 他们发展了一个非常高效的双金属催化体系, 以Ru(bpy)3(PF6)2为光催化剂, 三氟甲烷磺酸钪(Sc(OTf)3)为Lewis酸催化剂, 冯小明课题组[7]发展的具有C2对称性的手性N,N′-双氧化物为配体, 成功用于硝酮与芳香醛的不对称自由基交叉偶联, 实现了一系列邻(羟)氨基醇化合物的高立体专一性合成。值得一提的是, 研究首次将N,N′-双氧化物作为配体用于光催化自由基还原反应体系中, 克服了配体叔胺氧化物易被还原的问题。该反应底物普适性好, 对于富电子或缺电子的芳香醛都能适用; 当硝酮碳端为对称的二取代烷基时可以中等到较高的产率和最高达99% ee的对映立体选择性得到单手性中心的邻羟胺醇化合物; 当硝酮碳端为单取代烷基时, 可以中等到优秀的产率, 高达20/1的非对映立体选择性和高达97% ee的对映立体选择性得到双手性中心的邻羟胺醇化合物, 而且方法对于芳环上的卤素、甲硫基及等官能团都能较好地容忍。此外, 对于环状硝酮与芳香醛的偶联, 冯小明配体和手性PyBox配体都可适用, 前者可得到较高的对映立体选择性, 后者则可得到较高的非对映立体选择性。
对于反应的机理, 他们提出了自由基型的Zimmerman-Traxler过渡态反应模型。进一步的对照实验和计算验证揭示了该反应是通过芳醛被单电子还原而引发; 以及硝酮、芳醛交叉配位到Lewis酸上的络合物比起两者单独双分子配位到Lewis酸上的络合物, 在反应中更容易获得电子被还原; 从而合理地解释了反应的催化循环过程, 化学选择性(硝酮、芳醛自身偶联和芳醛还原副反应被抑制)和立体选择性机制。
为进一步证明该方法在有机合成中的实用性, 以N-甲基硝酮与的不对称自由基交叉偶联反应为例, 再经一步简单的还原, 共2~3步反应就可以高效地实现生物活性分子(+)-麻黄碱[(+)-ephedrine]和司来吉兰[(-)-selegiline]的对映选择性合成, 后者在临床上被用于治疗帕金森病、和抑郁症。
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最后编辑时间为: 2020-05-08 08:31 Friday
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