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‍‍‍     含氮原子的官能团是许多重要化合物如医药、农药和天然产物分子的重要结构单元。构建C-N键的方法有很多，如偶联、还原胺化、卤代芳香烃的亲核取代等等。虽然构建C-N键已经有很多方法，然而考虑到其重要性，发展新的合成方法仍然很有必要。烯烃的氢胺化反应最近获得了广泛的关注，N-H键对C-C双键的直接加成原子经济性强，是构建烷基胺非常理想的方法。化学家发展了许多烯烃的氢胺化反应，然而大多数得到马氏规则选择性的产物，反马氏规则选择性的例子却比较少。近年来，人们通过过渡金属催化和光致催化过程实现了反马氏规则的氢胺化过程。反应大多使用取代的胺作为底物，氢胺化产物无法进一步对烯烃进行氢胺化。使用氨或氨的替代物作为底物，同时高选择性获得反马氏规则的产物仍旧具有挑战性。

   近期，美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的Valerie A. Schmidt教授团队发展了分子间反马氏规则选择性的烯烃氢胺化反应，亚磷酸三乙酯可促进N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）自由基脱氧形成邻苯二甲酰亚胺自由基（PhthN•），这种自由基与烯烃加成可以得到反马氏规则选择性的产物，相应的基团又可以在温和的条件下转化为伯胺（图1）。该反应具有良好的底物适用性，相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. PhthN•对烯烃的加成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先选择NHPI和乙烯基正丁醚作为模板底物对反应条件进行筛选，主要考察了不同引发剂和溶剂对反应结果的影响，最终权衡产率和选择性，(tBuON)2作为引发剂、DCE作为溶剂的反应条件脱颖而出，以82%的产率得到产物1a（图2），反马氏规则选择性产物的比例>98/2。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

化合物1a在水合肼的作用下可以消除邻苯二甲酰基，以89%的产率得到伯胺产物1c，由此表现了NHPI可作为氨的替代物实现烯烃的氢胺化（图3）。

图3. 保护基消除。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最佳条件下，作者考察了官能化烯烃的底物适用性，主要考察了烯烃中的R和R1取代基。当R为氢，R1为不同的烷氧基取代基时，反应基本上都能以中等到优秀的产率得到相应的产物2-7。而当R为烷基取代基时，产物的产率出现了不同程度的下降。硅取代或硫取代的官能化烯烃得到产物的产率也不是十分理想，最高只有56%（图4）。

图4. 底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者接下来重点考察了非活化的烯烃，发现对于该类烯烃，引发剂(dodecylCO2)2比 (tBuON)2具有更好的表现，非取代的环己烯作为底物，反应能以68%的产率得到产物17。在最佳条件下，不管是直链的烯烃，还是小环或大环的环状烯烃都能以中等到良好的收率得到氢胺化产物。三取代的烯烃也能参与反应，以23%的产率和59/41的顺反比得到产物31。作者还考察了1,5-环辛二烯的适用性，以1.5/1的比例得到产物32a/32b，这一结果表明，5-exo-trig环化反应和形成产物的氢原子攫取反应存在竞争关系。炔也能参与反应，以27%的产率和>95/5的反式比例得到产物33（图5）。

图5. 非活化烯烃的氢胺化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了证明反应的实用性，作者对化合物18进行了克量级扩大规模的制备，以80%的产率和80/20的exo/endo比例获得相应的氢胺化产物18， 18可以很容易地消除保护基制备伯胺（图6）。

图6.克量级扩大规模的制备。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者对该反应体系提出了如图7的机理，NHPI在热引发下发生氢原子转移形成PhthN-O•，并在亚磷酸三乙酯的作用下脱氧形成PhthN•，该自由基倾向于形成取代基更多的碳自由基，进而氢原子转移完成催化循环。为此，作用还通过氘代实验验证相应的反应机制（图7）。

图7. 反应可能的机理与氘代验证实验。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——总结——

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最后编辑时间为: 2020-05-08 08:31 Friday