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    维生素D3（Vitamin D3），又名胆钙化醇（Cholecalciferol）、胆钙化固醇、活化7-去氢胆固醇，是维生素D的一种。维生素D是一种油溶性的维生素，也被看做是一种作用于钙、磷带线的激素前体，他与阳光有密切关系，所以又叫阳光维生素。因为各种原因，全世界范围内维生素D均呈现广泛缺乏的现象。

 

临床试验证实，维生素D可以降低常见癌症（如乳腺癌、肺癌、结肠癌等）的发生率，防治自身免疫性疾病、高血压和感染性疾病等，可以调节胎盘的发育和功能，降低胎儿及婴幼儿患I型糖尿病、哮喘与精神分裂的发生率（《中华人民共和国药典》，2005版，二部，P673）。   

近期，美国FDA持续推动制药和食品生产厂商使用连续流工艺进行生产（例如：诺华制药和MIT的合作项目），微反应器和流动是实现这一目标的基础，其优点在于能够将高温和高压结合在一起，从而强化某些化学反应过程，缩短反应时间，被视为新工艺窗口（NPW）的一部分。

图1.VD3的合成路线及相关反应机理

为了实现的新工艺，Marc Escribà-Gelonch等人报道了微通道光化学反应器连续合成维生素D3的新工艺，该研究发表在美国权威杂志“Organic Process Research & Development”上（DOI: 10.1021/acs.oprd.7b00318）。

 

通过7-脱氢胆固醇（7DHC）在紫外光照射下分子内重排得到中间体P3，P3加热得到VD3，但P3与VD3之间存在热平衡（图1）；通过研究发现，7DHC在紫外光照射下重排会得到少量L3，如果紫外光照射时间过长，P3会更倾向于转化成T3，同时还会生成毒固醇。因此，将VD3的合成转化成连续流需要一个能够提供短暂光照和高压的加热装置。

目前VD3的生产主要是通过7DHC的乙醚溶液在石英制成的循环反应器中经过汞灯的短暂照射得到的，7DHC的转化率为10%；研究结果发现温度升高有利于VD3的形成，但该光化学反应的温度受到乙醚沸点的限制无法进行升温，而降低温度则会导致L3和T3的形成，且随着光照时间的延长L3和T3的比例会进一步增加，最终导致VD3收率的下降。

 

从工业化的角度而言，由于高光能的引入和高活性中间体的生成，出于安全性的考虑，传统设备将7DHC的光敏化和VD3的异构化过程分开进行，因此，利用传统设备将高光能、高温、高压结合到一起是行不通的，而光化学微通道反应器，由于其特征尺寸，具有更强的光穿透力，同时微通道反应器具有本质安全的特征，能够安全运行传统的危险反应。基于以上研究，作者制作出了一个集短暂光照、高压、高温于一体的光化学微反应器（图2）。

图2. 光化学加热微反应器的设计视图

该反应器内部线圈为石英制成，外壳为反光铝材质，用于加强内部的光反射，光源为飞利浦HOK 4/120汞灯，汞灯的全波段光谱如图3所示。

图3. 飞利浦HOK 4/120汞灯的全波段光谱（由飞利浦提供）

反应器后端通过背压阀背压至34bar。由于乙醚在高温下会形成乙醚的过氧化物，出于安全因素的考虑，作者使用甲基叔醚（t-BME）代替乙醚作为反应溶剂。此外，作者还对反应中主要物质的吸收光谱做了标定（图4），同时对VD3和7DHC的特征吸收光谱进行了标定（图5）。

图4. 主要化合物的吸收光谱

图5. VD3和7DHC的特征吸收光谱

本次实验作者对温度、反应液浓度、光照时间这三个实验变量对反应的影响进行了统计研究。首先，作者考察了温度对反应的影响，在实验开始之前，作者对7DHC在反应器中的热稳定性做了研究（图6），研究结果表明7DHC在200℃有少量降解，在240℃以上降解明显，证明了7DHC在200℃时较为稳定。

图6. 7DHC在不同温度和不同停留时间下的降解率

为了保证反应液在接受紫外光照射时温度能达到预定值，作者在光化学反应器前端设置了一个不见光的预热装置（示意图7），并给出了光照时间和加热时间之间的关联（表1），预定温度只有在预热装置的后端才能达到，这样能够降低7DHC在高温下的降解率。

示意图7. 光照时间和加热时间之间的关联（BPR=背压阀）

表1. 光照时间和加热时间之间的关联

图8显示了起始原料为0.05 M的7DHC甲基叔丁基醚溶液在不同温度和不同光照时间下的变化过程，7DHC在不同光照时间下的转化率在40%-80%之间，VD3的收率在20%-25%之间。

 

由图8的结果可以看出，光照时间与温度有协同促进作用。此外，在200℃以上时，7DHC的转化率几乎保持不变，杂质的含量明显增加且VD3的含量降低，这可能和P3和VD3之间的热平衡有关。

图8. 压力为34bar，光照时间分别为(a)43s,(b)120s,(c)300s时温度对7DHC转化率和VD3收率的影响

其次，作者考察了反应液浓度对反应的影响，根据朗伯-比尔定律，7DHC浓度越高，其透光率越低。在室温下7DHC在t-BME的溶解极限为0.22 M（84.5mg/mL），因此作者测试了0.05 M（低），0.11 M（中）以及0.22 M（高）三种不同的浓度对该反应收率的影响，然而，从实验结果来看，不同浓度的7DHC溶液对反应结果几乎没有影响，主要得益于石英的高透光率和反光铝的反射，即使增加了反应液浓度，也能有足够多的光能参与反应。

 

此外，所有的反应均是分子内反应，也不会受到溶剂稀释效应的影响。这个结果对产能的影响是至关重要的，考虑到流速、VD3的纯化收率等因素在内，作者对VD3的产能进行了预估，结果如表2所示，除了在43s光照时间时的最高产能，作者还预估了使用单台反应器一年能够产出数百万的药片（以15ug VD3/片计），此外，使用最短的光照时间7DHC和P3还能够回收再利用。

表2.利用微反应器生产的VD3年产能估值 

就目前而言，利用连续流合成VD3的相关研究报道很少，Fuse等人用0.03M 7DHC类似物溶液，流速为0.3-0.6mL/h，在313nm-578nm波长下照射得到含有1,25-(OH)2-VD3的混合物，混合物需要加热至100℃，在360nm波长下照射得到1,25-(OH)2-VD3，总停留时间为15min，收率为28%，产能为1.9mg/h。

 

与之相比，利用光化学-高压-高温强化VD3合成的产能提高了数百倍，而停留时间则缩短了20倍。同时，作者在此基础上还设计出了用于中等规模生产放大的微反应装置，具体如图9所示。

图9. 中等规模生产装置的外观

最后，作者考察了光照时间对反应的影响，图10a显示了不同光照时间在不同温度下对VD3收率的影响，由图中可以明显看出，VD3的收率在200℃时达到最大值，主要原因是7DHC和VD3在200℃以上降解速率加快以及P3和VD3之间的热平衡，在200℃以上P3更易于转化成杂质。

 

因此，从结果中可以看出，使用光化学-高压-高温微反应器装置运行该反应已经接近7DHC和VD3稳定性的临界值，达到了最大的强化效果。反应的选择性随着温度的上升呈下降趋势（图10b），温度较低时选择性较高，在高温下选择性降低，主要由于杂质的生成和7DHC的降解导致。

图10. 压力为34bar，浓度为0.05M 7DHC，光照时间对（a）VD3收率（b）反应选择性的影响

为了得出实验变量与VD3收率的关联，作者对温度、浓度、光照时间这三个变量进行了统计学分析，通过主要成分分析（PCA）鉴定出最具有可变性的实验变量。通过载荷图（图11）可以得出光照时间占据了VD3收率72%的可变性，而温度只占据28%的可变性，证明了光照时间相对于温度而言，对VD3收率的影响更大，因此，对于VD3的合成而言，光照时间处于关键位置。

图11. 压力为34bar下反应变量对VD3收率的影响

综上所述，作者通过利用光化学-高温-高压微通道反应器合成VD3，得到了一个全新的化学工艺，相对于传统釜式工艺而言，新工艺安全性更高，反应时间缩短几个数量级，最终得到了42%的7DHC转化率，17%的VD3收率和25%的中间体收率，7DHC选择性达到40%。

 

同时揭示了温度、浓度、光照时间三个变量对VD3收率的影响程度，传统观念认为该反应分为光化学和加热两步，然而这两步在传统设备中是分开进行的，该文章第一次将加热和光照结合在一起，证明了温度在光化学反应中起到了协同促进的作用，同时证实了反应液浓度对反应几乎没有影响。

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最后编辑时间为: 2020-05-19 23:56 Tuesday