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苄氧羰基（Cbz）

苄氧羰基（Cbz）是1932年Bergmann发现的一个很老的保护基，但一直到今天还在应用。其优点在于：试剂的制备和保护基的导入都比较容易；N-苄氧羰基和肽易于结晶而且比较稳定；苄氧羰基氨基酸在活化时不易消旋；能用多种温和的方法选择性地脱去。

1.1苄氧羰基的导入

   苄氧羰基的导入，一般都是用Cbz-Cl。游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下可以很容易同Cbz-Cl得到N-苄氧羰基氨基化合物。α,β-二胺可用该试剂在pH= 3.5-4.5稍有选择性地被保护，其选择性随碳链地增长而减弱，如H2N(CH2)nNH2, n=2时71%被单保护; n=7时29%被单保护。 氨基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，Cbz-ONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护，但苯胺由于亲核性不足，与该试剂不反应[2]。

1．G. J. Atwell, W. A. Denny., , 1984, 1032

2．D. R. Kelly, M. Gingell, Chem. Ind.(London), 1991, 888

1.2苄氧羰基的脱去 

   苄氧羰基的脱除主要有以下几种方法：1). 氢解；2). 酸解裂解；3). Na/NH3（液）。 一般而言目前实验室常用简洁的方法就是催化氢解， 但当分子中存在对催化氢解敏感或钝化的基团时，我们就必须采用方法如酸解裂解或Na/NH3（液）还原等。 

   催化氢解如下式所示。催化氢解的供氢体可以是H2、环己二烯[1, 2]、1，4-环己二烯[2]、铵[3]和甲酸[4-6]等，以后四个为供氢体的反应又叫催化转氢反应，通常这比催化氢化反应更迅速。

 催化剂主要用5-10%的钯-碳、20%的氢氧化钯-碳或钯-聚乙烯亚胺，钯-聚乙烯亚胺/甲酸对于除去Cbz要比前两者要好[7]。当HBr/HOAc脱去Cbz保护基时，产物往往带又一点颜色，而且分解产生的溴化苄会产生一些副反应并难以除尽，而催化氢解多数能得到无色得产物。由于硫能使催化剂中毒，因此，含有胱氨酸、半胱氨酸等含硫的肽等N-苄氧羰基氨基衍生物一般不用催化氢解法脱除。一般溶剂可以用甲醇，乙醇，乙酸乙酯， 四氢呋喃等，在醇类质子溶剂中反应速度要快的多。

1.      G. Briefer, T. T. Nesftrick., Chem. Rew., 1974, 74, 567

2.      A. E. Jackson, R. A. Johnstone., Synthesis., 1976, 685; G. M. Anantharamaiah,        K. M. Siandaiah., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1977, 490

3.      M. Makowski, B. Rzeszotarska, L. Smelka et al., Liebigs Ann. Chem., 1985,            1457

4.      D. R. Coleman, G. P. Royer., J. Org. Chem., 1980, 45, 2268

5.      B. Eiamin, G. M. Anantharamaiah, G. P. Royer et al., J. Org. Chem., 1979, 44, 3442

6.      M, J. O. Anteunis, C. Becu, F. Becu et al., Bull. Soc. Chim. Belg., 1987, 96, 775

7.      D. R. Coleman, G. P. Royer., J. Org. Chem., 1980, 45, 2268 D. R. Coleman, G.          P. Royer., J. Org. Chem., 1980, 45, 2268

 如果在Boc2O存在下用Pd/C进行氢化，则释放出的胺直接转变成Boc衍生物[1]。而且这类反应往往要比不加Boc2O来的快，其主要由于氢解出来的胺往往会与贵金属有一定的络合，使催化剂的活性降低，和Boc2O反应为后则去除了这一效果。另外有时在氢解时加入适当的酸促进反应也是一样的道理，避免了生成的胺降低反应的活性。

     1.   M. Sakaitani, K. Hori, Y. Ohfune., Tetrahedron Lett., 1988, 29, 2983

 另外当分子中有卤(Cl, Br, I)存在时，一般直接用Pd/C会造成脱卤的发生，一般这种情况下，使用PdCl2为催化剂，以乙酸乙酯或二氯甲烷为溶剂可较好的避免脱卤的发生。

 用MeOH/DMF为溶剂时，在Cbz-赖氨酸衍生物氢化的过程中会生成N-甲基化的赖氨酸[1]。使用氨为溶剂时，H2/Pd-C在-33℃下氢化，肽中的半胱氨酸或蛋氨酸单元不使催化剂毒化，此外，氨还会阻止BnO醚的还原，所以对Cbz可得到一些选择性[2-3]。

1.      D. R. Coleman, G. P. Royer., J. Org. Chem., 1980, 45, 2268

  2.      J. P. Mrat, J. Xie, M. Wakselman., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 4301

  3.      N. L. Benoiton., Int. J. Pept. Petein Res., 1993, 41, 611

酸解脱除  

氨基甲酸苄酯在强酸性条件下容易去保护。HBr/HOAc 是酸解脱除苄氧羰基的最常用的试剂[1]。脱除反应主要按下式进行[2]。反应需要消耗2分子的HBr，Cbz的脱除速度随HBr浓度的增大而增大，因此实际上都是采用高浓度的过量HBr/HOAc溶液（1.2M-3.3M）以保证反应的完全。

1.      D. Ben-Ishai, A. Berger., J. Org. Chem., 1952, 17, 1564; R. A. Boissonnas, J. Blodinger, A. D. Welcher., J. Chem. Soc., 1952, 74, 5309

2.      R. A. Boissonnas, J. Blodinger, A. D. Welcher., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 5309; J. Meienhofer,  E. Schnabel., Z. Naturforsch., 1965, 20b, 661.

叔丁氧羰基（Boc）

     除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前中广为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护用Boc而多不用Cbz。Boc具有以下的于的优点：Boc-氨基酸除个别外都能得到结晶；易于酸解除去，但有具有一定的稳定性，Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、肼解和许多稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对酸要敏感得多。当Bobz同时存在时，可以用催化氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因而两者能很好地搭配。

叔丁氧羰基的导入

    游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环和水的混合溶剂中很容易同Boc2O反应得到N-叔丁氧羰基氨基化合物[1]。这是引入Boc常用方法之一，它的优点是其副产物无多大干扰并容易除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便。

对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 0-50℃下进行较好，因为这些无水条件下用于保护O17标记的氨基酸而不会由于与水交换使O17丢失[2]。有空间位阻的氨基酸而言，用Boc2O /Me4NOH. 5H2O/CH3CN是十分有利的。

1.D. S. Tarbell, Y. Yamamoto et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1972, 69, 730

2.E. Ponnusamy, U. Fotadar et al., Synthesis., 1986, 48

  芳香胺由于其亲核性较弱，一般反应需要加入催化剂，另外对于伯胺，通过DMAP的使用可以上两个Boc.

    对于有酚存在的胺，酚羟基上接Boc的速度也是相当快的，因而一般没太大的选择性。 对于有醇羟基存在的，若用DMAP做催化剂，时间长了以后醇羟基也能上Boc， 因此反应尽量不要过夜。

    由于氰酸酯的生成，有位阻的胺往往会与Boc2O生成脲[1]。这个问题可通过该胺NaH或NaHMDS反应，然后再与Boc2O反应来加以避免[2]。

1.H. J. knolker, T. Braxmeier et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1995, 34, 2497; H.         J. knolker, T. Braxmeier et al., Synlett., 1996, 502; Kessier,A.; Coleman, C. M., et           al J. Org. Chem., 2004, 69(23), 7836-7846

2.  T. A. Kelly, D. W. McNeil., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9003

    有时在反应中有可能多加了Boc酸酐，当分子中无游离酸碱时很难出去，若一定要除去，一般在体系中加入一些N,N-二甲基乙二胺或N,N-二甲基丙二胺，而后将上了Boc的N,N-二甲基乙二胺或N,N-二甲基丙二胺用稀酸除去。

    由于Boc对酸敏感，因此在合成过程中用到酸洗或酸溶解等操作时，为了保险起见，尽量不用而用10%柠檬酸（0.5M）或在低温条件进行。

叔丁氧羰基的脱去

Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA（TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。而在固相肽合成中，由于TFA会带来一些副反应（如在得到的胺上上一个三氟乙酰基等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言用HCl/二氧六环，比较多见。

    用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使TBDMS和TBDPS酯[1]以及叔丁酯和非酯在Boc脱除时不被断裂，而S-Boc除外[2]。但当同时脱除分子中Boc和叔丁酯, 或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。同时AcCl/MeOH，则是一个在甲醇中产生无水HCl的便利方法。这些条件也可用来从羧酸制备酯以及形成胺的盐酸盐[3]。

    在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可以得到一定的选择性[4]。当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁基碳正离子，如此举可防止蛋氨酸和色氨酸的脱Boc时的烷基化[5]。也可使用其它的清除剂，如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚[6]。在Boc脱去过程中TBDPS[7]和TBDMS[8]基对CF3COOH是稳定的（在TBS存在，用相对稀一些的10－20 ％TFA）。伯胺衍生物存在下，ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲胺上的Boc[9]。

1.      F. Cavelier, C. Enjabal., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 5131

2.      F. S. Gibson, S. C. Bergmeier, H. Rapoport., J. Org. Chem., 1994, 59, 3216

3.      A.Nudelman, Y. Bechor et al., Synth. Commun., 1998, 28, 471

4.      R. S. Lott, V. S. Chauhan et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1979, 495; G. A. Olah, S. C. Narang., Tetrahedron., 1982, 38, 2225

5.      R. A. T. M. van Benthem, H. Hiemstra et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 6083

6.      M. Bodanszky, A. Bodanszky., Int. J. Pept. Protein Res., 1984, 23, 565; Y. Masui, N. Chino et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1980, 53, 464

7.      P. A. Jacobi, S. Murphree et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 2413

8.      J. Deng, Y. Hamada et al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 7824

9.      S. C. Nigam, A. Mann et al., Synth. Commun., 1989, 19, 3139

笏甲氧羰基（Fmoc）

  Fmoc保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定，在它的存在下，Boc和苄基可去保护。Fmoc的其他优点是它较易由简单的胺不通过水解来去保护，被保护的胺以游离碱释出[1]。一般而言Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，它可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脱去[2]。Fmoc保护基可与酸脱去的保护基搭配而用于液相和固相的肽合成.

笏甲氧羰基的导入

笏甲醇在无水CH2Cl2中与过量的COCl2反应可以得到很好产率的Fmoc-Cl（熔点61。5-63℃），所得Fmoc-Cl在二氧六环/Na2CO3或NaHCO3溶液同氨基酸反应则可得到Fmoc保护的氨基酸[1]。在用Fmoc-Cl引入Fmoc的过程中二异丙基乙胺可抑制二肽的生成[2]。或用Fmoc-OSu(Su = 丁二酰亚胺基)在乙腈/水中导入，该方法在制备氨基酸衍生物时很少低聚肽生成。

1.L. A. Carpino, G. Y. Han., J. Org. Chem., 1972, 37, 3404

           2.     F. M. F. Chen, N. L. Benoiton., Can. J. Chem., 1987, 65,  1224

笏甲氧羰基的脱去

  Fmoc同前面提到的Cbz和Boc不同，它对酸稳定，较易由简单的胺不通过水解来去保护，被保护的胺以游离碱释出。

     Fmoc-ValOH在DMF中用不同的胺碱去保护的快慢有较大的差异，20%的哌啶较快[1]。Fmoc保护基一般也能用浓氨水、二氧六环/4M NaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮、DBU等胺类的50%CH2Cl2的溶液脱去。另外，Bu4N+F-/DMF在室温的脱去效果也很好[2]。叔胺（如三乙胺）的脱去效果较差，具有空间位阻的胺的脱除效果最差[3]。

1.For a review of the use of Fmoc protection in peptide synthesis, see E. Atherton         and R. C. Sheppard, ‘The Fluorenylmethoxycarbonyl Amino p’, in The Peptides, S. Udenfriend and J. Meienhofer, Eds., Academic ss, New York, 1987, 9, 1

2.M. Ueki, M. Amemiya., Tetrahedron Lett., 1987, 28, 6617

3.L. A. Carpino, G. Y. Han., J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 5748; C. D. Cheang et al., Int. Pept. Prot. Res., 1980, 15, 59

 

对甲氧基苄基（PMB）

 对苄基（PMB）是也最稳定的氨基保护基之一。它对大多数反应都是稳定的，在Bn存在下，可用CAN[1,2]或DDQ[3,4,5]氧化选择脱PMB；同样，在Boc和叔丁酯存在下，可用CAN氧化选择脱PMB[6]；也可用H2/Pd(OH)2去掉Bn，而保留PMB[7,8]。

1.      A. Dondoni; A. Massi et al., Tetrahedron Lett., 2004, 45(11), 2381

2.      A. Dondoni; A. Massi et al., Adv. Synth. Catal., 2004, 346(11), 1355

3.      S. D. Bull; S. G. Davies et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 22(1), 3765

4.      S. D. Bull; S. G. Davies et al., Chem. Commun, 2000, 5, 337

5.      B. Hungerhoff; S. S. Samanta et al., Syn. Lett., 2000, 1, 77

6.      B. Raju; S. Anandan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14(12), 3103

7.      J. L. Vasse; V. Levacher et al., Tetrahedron, 2003, 59(26), 4911

8.      J. L. Vasse; V. Levacher et al., Tetrahedron Asymmetry, 2002, 13(3), 227

对甲氧基苄基（PMB）的引入

PMB一般采用MeOC6H4CH2Br或MeOC6H4CH2Cl和碱（K2CO3[1]、i-Pr2NEt[2]、NaH[3]和DBU[4]等）在有机溶剂(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反应来引入，或MeC6H4CHO/NaBH3CN[5]或NaBH(OAc)3[6]还原胺化等。

1.J. Cossy; I. Pevet et al., Eur. J. Org. Chem., 2001, 15, 2841; J. Cossy; I. Pevet et al., Syn. Lett., 2000, 1, 122

2.T. Ohshima; T. Shibuguchi et al., Tetrahedron, 2004, 60(35), 7743; T. Shibuguchi; Y. Fukuta et al., Tetrahedron Lett, 2002, 43(52), 9539; T. Ohshima; V. Gnanadesikan et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125(37), 11206; R. Caputo; C. Romualdo et al., Eur. J. Org. Chem., 2002, 17, 3050

3.M. Lautens; E. Fillion et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 4418

4.R. A. Bragg; J. Clayden et al., Tetrahedron Lett, 2001, 42(20), 3411

5.P. Wipf; C. R. Hopkins et al., J. Org. Chem., 2001, 66(9), 3133

6.T. M. Ciccarone; S. C. MacTough., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9(14), 1991

对甲氧基苄基（PMB）的脱去

对甲氧基苄基（PMB）的脱去较多，除了常规的催化氢解外，CAN[1]、 DDQ[2] 或SmI2[3]氧化去保护和在TFA[4]中加热脱去也经常应用。

1.A. Dondoni; A. Massi et al., Tetrahedron Lett., 2004, 45(11), 2381; A. Dondoni; A. Massi et al., Adv. Synth. Catal., 2004, 346(11), 1355; B. Raju; S. Anandan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14(12), 3103; R. Caputo; C. Romualdo et al., Eur. J. Org. Chem., 2002, 17, 3050; J. Podlech; Synth. Commun., 2000, 30(10), 1779; P. P. Obrien; W. et al., Syn. Lett., 2000, 9, 1336

2.S. D. Bull; S. G. Davies et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 22(1), 3765; S. D. Bull; S. G. Davies et al., Chem. Commun, 2000, 5, 337; B. Hungerhoff; S. S. Samanta et al., Syn. Lett., 2000, 1, 77

3.H. Adams; J. C. Anderson et al., J. Org. Chem., 1998, 63(26), 9932

4.T. Yamauchi; H. Takahashi et al., Heterocycles, 1998, 48(9), 1813; S. F. Martin; G. O. Dorsey et al., J. Med. Chem., 1998, 41(10), 1581  

苄基（Bn）

    苄基（Bn）是也最稳定的氨基保护基之一，同PMB一样，对大多数反应都是稳定的，但比PMB更加稳定，因而也更难脱除。酰胺的苄基，常规加氢方法不易脱除，可以通过Na/NH3脱除。

苄基（Bn）的引入

一般和PMB 一样也采用C6H4CH2Br或C6H4CH2Cl和K2CO3[1]、DIPEA[2]、NaH[3]、Et3N[4] 和n-BuLi[5]在有机溶剂(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反应来引入[6]，或C6H4CHO/ NaBH4[7]、NaBH3CN[8]或NaBH(OAc)3[9]还原胺化。

1.Ordonez, Mario; Cruz-Cordero, Ricardo de et al., Chem. Commun., 2004, 6, 672-673; Gibson, Susan E; Mainolfi, Nello et al., Chem. Commun., 2003, 13, 1568-1569; Yamanaka, Masamichi; Nishida, Atsushi et al., J. Org. Chem., 2003, 68(8), 3112-3120; Gutierrez-Garrica, Victor Manuel et al., Tetrahedron, 2001, 57(30), 6487-6496; Cossy, Janine; Pevet, Isabelle et al., J. Org. Chem., 2001, 15, 2841-2850; Cossy, Janine; Pevet, Isabelle et al., Syn. Lett., 2000, 1, 1224

2.Arslautas, Enver; Smith-Jones, Peter M et al., J. Org. Chem., 2004, 19, 3979-3984

3.Takigawa, Yasushi; Ito, Hisanaka et al., Tetrahedron, 2004, 60(6), 1385-1392; Cappelli, Andrea; Mohr, Galla Pericot et al., J. Med. Chem., 2003, 46(17), 3568-3571

4.Park, Sujiu; Kang, Yonghan; Heterocycles, 2002, 57(12), 2393-2400

5.Clayden, Jonathan; Pink, Jennifer H et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2002, 7, 901-917 

6.L. Velluz, G. Amiard et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1954, 1012; N. Yamazaki, C. Kibayashi., J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 1397; B. D. Gray, P. W. Jeffs., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1987, 1329

7.A. Guy, J. F. Barbetti., Synth. Commun., 1992, 22, 853; J. A. Sclafani, M. T. Maranto et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 3221; Berkom, Leon W. A. Van; Gelder, Rane De et al., Eur. J. Org. Chem., 2005, 5, 907-917

8.C. M. Cain, R. P. C. Cousins etal., Tetrahedron., 1990, 46, 523; Kawasaki, Temomi; Kouko, Takashi et al., Tetrahedron Lett., 2003, 44(44), 8849-8852; Page, Daniel; Naismith, Angela et al., J. Med. Chem., 2001, 44(15), 2387-2390

9.Rompaey, Karolien Van; Eynde,et al., Tetrahedron, 2003, 59(24), 4421-4432

 苄基（Bn）的脱去

Bn常用催化氢解脱去，如H2/20%Pd(OH)2-C [1 ]、H2/Pd-C [2 ]、H2/PdCl2 [3]、Pd/HCOOH[4]或Pd-C/HCOOH[5]、Pd-C/HCOONH4[6]、Pd-C/NH2NH2[7]或Pd-C/环已烯[8]作氢源转移氢化，而用H2/Pd-C去保护通常很慢[9]，除非添加Boc2O促进Bn的离去。另外CCl3CH2COCl/CH3CN[10]、Li/MH3[11]、Na/NH3[12]、CAN[13]和CH3CHClOCOCl[14]也经常应用。酰氨上的苄基一般较难用氢解脱除，此时可以用AlCl3进行脱除。

1.R. C. Bernotas, R. V. Cube., Synth. Commun., 1990, 20, 1209; Ueda, Shigeo; Terauchi, Hideo et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12(15), 4101-4116; Gathergood, Nicholas; Scammells, Pater J et al., Org. Lett., 2003, 5(6), 921-924

2.Galaup, Chantal; Couchet, Jean-Marc et al., J. Org. Chem., 2005, 6, 2274-2284; Wolin, Ronald; Santillan, Alejandro et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12(16), 4511-4532; Tseng, Shi-Liang; Teng-Kuei; Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15(21), 3375-3380; Tseng, Shi-Liang; Teng-Kuei; Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16(4), 773-782; Dhavale, Dilip D; Matin, Mohammed M et al., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11(15), 3295-3306; Mewshaw, Richard E; Zhou, Dahui et al., J. Med. Chem., 2004, 47(15), 3823-3842; Evans, Oary B; Furneaux, Richard H et al., J. Med. Chem., 2003, 46(15), 3412-3423

3.Ginesta, Xavier; Peri, Miquel A et al., Synth. Commun., 2005, 35(2), 289-298

4.Ruchelman, Alexander L; Houghton, Peter J et al., J. Med. Chem., 2005, 3, 792-804; Basso, Andrea; Banfi, Luca et al., J. Org. Chem., 2005, 70(2), 575-579 

5.B. D. Gray, P. W. Jeffs., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1987, 1329; B. ElAmin, G. M. Anantharamaiah et al., J. Org. Chem., 1979, 44, 3442

6.S. Ram, L. D. Spicer., Tetrahedron Lett., 1987, 28, 515; idem, Synth. Commun., 1987, 17, 415; Dullin, Anja; Dufrasne; Francois et al., Arch. Pharm. (Weinheim Ger.), 2004, 337(12), 654-667; Grener, Elisabeth; FOLK, John E et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12(1), 233-238; Dhavale, Dilip D; Chaudhari, Vinod D et al., Tetrahedron Lett., 2003, 44(39), 7321-7324; Chianelli, Dona; Kim, Yong-Chul et al., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11(23), 5059-5068; Tilekar, Jayant N; Patil, Nitin T et al., Tetrahedron, 2003, 59(11), 1873-1876 

7.B. M. Adger, C. O’Farrell et al., Synthesis, 1987, 53

8.A. S. Kende, K. Liu etal., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 10597

9.W. H. Hartung, R. Simonoff., Org. React., 1953, 7, 263

10.V. H. Rawal, R. J. Jones et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 19

11.Liu, Ke-Gang; Yan, Shi et al., Org. Lett., 2004, 6(13), 2269-2272; Liu, Ke-Gang; Zhou, Hai-Bin et al., J. Org. Chem., 2003, 68(24), 9528-9531

12.Wang, Xiaodong J; Hart, Scott A et al., J. Org. Chem., 2003, 68(6), 2343-2349

13.Bull, Steven D; Davies, Stephen G et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2001, 23, 3106-3111

14.Shiratori, Hideo; Ohno, Takeshi et al., J. Org. Chem., 2000, 65(25), 8747-8757

三苯甲基（Trt）

三苯甲基（Trt）是50年代开始用于多肽合成的，现在体积大的Trt被用于保护各种氨基，如氨基酸、青霉素、头孢霉素等。N-Trt-α-氨基酸的酯不能发生水解，需要较强的去保护条件，α-质子同样不易被脱去，这意味着，在分子中其他地方的酯可以选择性的水解。

Trt的立体位阻的影响还表现在接肽反应中，Trt-氨基酸（除Trt-Gly和Trt-Ala以外）一般不能采用混合酸酐法接肽[1]，Trt-氨基酸的酯不能水解，也就不能用叠氮法接肽，而只能采用DCC这类方法来接肽。但Trt的立体位阻只表现在对Trt-氨基酸的反应影响上，Trt-肽则不存在这个问题，因此对长链肽的末端氨基的保护来说，Trt还是可用的，特别是对于带有含硫氨基酸的肽来说，由于不能采用催化氢解来实现Cbz和Boc之间的选择性脱去，采用Trt则将有其有利之处。

1. L. Zervas, D. M. Theodoropoulos., J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 1359

三苯甲基的引入

     由于Trt有很大的立体位阻，除氨基酸侧链很小的Trt-甘氨酸酯以外，一般的Trt-氨基酸酯都难以皂化，而用很强烈的条件（如高温）则有引起消旋的危险。因此Trt的引入一般是采用以下反应来实现的。

尽管可采用先制得Trt-氨基酸苄酯，然后控制吸收1.1当量的氢选择性氢解的方法，但由于总有部分Trt被氢化，因此需要除去所生成的自由氨基酸副产物。玉置等人曾经提出[1]，将氨基酸悬浮与CHCl3中，加入2.2当量的Trt-Cl和2.2当量的Et3N，搅拌反应5-10小时先生成Trt-氨基酸三苯甲酯，然后用HCl/HOAc处理5-20分钟脱去三苯甲酯而得到Trt-氨基酸。另一个办法是用肽的酯同Trt-Cl反应得到Trt-肽酯，后者容易皂化而不存在Trt的立体位阻作用。吡咯、吡唑和咪唑等也可用类似反应容易地得到良好产率的Trt-衍生物。另外，利用Trt-Cl/Me3SiCl/Et3N[2]和Trt-Cl/TMSCl/Et3N[3]也容易得到Trt-氨基酸。

1.玉置健太郎，工藤士郎., 协会志., 1971, 29, 599

2.Hoffman, Robert V; Maslouh, Najib et al., J. Org. Chem., 2002, 67(4), 1045-1056; Sim, Tae Bo; Rapoport, Henry et al., J. Org. Chem., 1999, 64(7), 2532-2536

3.Hoffman, Robert V; Tao Junhua, J. Org. Chem., 1998, 63(12), 3979-3985

三苯甲基的脱去

Trt容易用酸脱去，如用HOAc或50%（或75%）HOAc的水溶液在30℃或回流数分钟顺利除去。这时N-Boc和O-But可以稳定不动[1]。其他如HCl/MeOH[2]、HCl/CHCl3、HBr/HOAc和TFA[3]都能很方便的脱去Trt，用HCl/MeOH处理Trt-Lys(Trt)OCH3可以得到Lys(Trt)OCH3，说明侧链上的Trt比α-Trt 对酸更稳定一些[4]。Cys(Trt)、His(Trt)和Try(Trt)等的侧链上的N-Trt比Nα-Trt 对酸稳定，因此可以采用适当的酸解条件选择性脱去Nα-Trt而保留侧链上的N-Trt。

Trt对酸的敏感程度还随所用的酸的不同而异，例如Trt对醋酸比较敏感，在80%的醋酸中，Trt的脱除速度大约比Bpoc快7倍，比Boc快21，000倍，因而可以在Boc或Moz存在下选择性地脱去Trt。但如用0.1M HBr/HOAc为试剂，Trt脱去速度反而慢于Boc和Moz[1]。

Trt也能被催化氢解脱去[5]，但脱去速度比O-苄基和N-Cbz要慢得多。根据所用试剂和脱去方法得不同，Trt被分解所形成的产物也不同（见下式）。

1.       1. L. Zervas, D. M. Theodoropoulos., J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 1359; F. C. McKay, N. F. Abertson., J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 4686; R. Schwyzer, W. Rittel., Helv. Chim. Acta., 1961, 44, 159

2.       L. Hyun-Suk, P. Jeong-Ju et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 10, 2499; K. Yuji, T. Ryuichi et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3829

3.       S. Rita, K. Yeong-Sang et al., Tetrahedron Lett., 2003, 8, 1537

4.       B. Bezas, L. Zervas., J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 719; G. Amiard, B. G. Offinet., Bull. Soc. Chim. France., 1956, 698

5.       Chandrasekhar, S., Babu, B. Nagendra et al., Tetrahedron Lett., 2003, 10, 2057; E. Janos, K. Gyoergy et al., Tetrahedront., 2002, 44, 8921

对甲苯磺酰基（Tos）

    由胺和对甲苯磺酰氯在吡啶或水溶性碱存在下制得的，它是最稳定的氨基保护基之一，对碱性水解和催化还原稳定。碱性较弱的胺如吡咯和形成的对甲苯比碱性更强的烷基胺所形成的对甲苯磺酰胺更易去保护，可以通过碱性水解去保护，而后者通过碱性水解去保护是不可能的。对甲苯磺酰胺一个很有吸引力的性质是这些衍生物的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成结晶。除在早期作过α-氨基的保护基外，一般都是用作碱性氨基酸的侧链保护基。

     Tos-氨基酸能够通过酰氯、叠氮、DCC和四乙基焦亚磷酸等方法进行接肽，但混合酸酐法一般不能采用。这是因为Tos基得强烈吸电子效应使得被酰化的氨基上的氢原子容易离去，而在用混合酸酐法接肽时会产生N，N-双取代等副反应使产率很低。同样，Tos-氨基酸的酰氯在NaOH等强碱作用下很不稳定，会发生分解生成Tos-NH2、醛和CO（见下式）[1]

1. A. F. Beecham., Chem. Ind., (London)., 1955, 1120; J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 3257

对甲苯磺酰基的引入

       对甲苯磺酰氯在NaOH、NaHCO3或其他有机碱存在下同氨基酸、吡咯和吲哚等反应很容易得到良好产率的Tos-衍生物[1]

1. S. Sakakibara, T. Fujii., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1969, 42, 1466

对甲苯磺酰基的脱去

Tos非常稳定，它经得起一般酸解(TFA和HCl等）、皂化、催化氢解等多种条件得处理比受影响，常用萘钠[1]、Na/NH3(液) [2] 和 Li/NH3(液) [3]处理脱去。HBr/苯酚[4]和Mg/MeOH 也是比较好的去保护方法[5]。值得注意的是，Na/NH3(液)的操作比较麻烦，并且会引起一些肽键的断裂和肽链的破坏。另外，有时HF/MeCN回流也能脱去Tos基[6]。

1.Masuda, Yui; Mori, Kenji et al., Biosci. Biotechnol. Biochem., 2002, 66(7), 1531-1537; Kaiser, Alexander; Balbi, Miriam et al., Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10(5), 1001-1014; Takikawa, Hirosato; Muto, Shiu-etsu et al., Tetrahedron, 1998, 54(13), 3141-3150; Sugimura, Hideyuki; Miura, Masayuki et al., Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8(24), 4089-4100

2.J. Kovacs, U. R. Ghatak., Chem. Ind. (London)., 1963, 913; Dolence, E. Kurt; Roylance, Jason B et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15(20), 3307-3322; Amat, Mercedes; Seffar, Fatima et al., Synthesis, 2001, 2, 267-275; Hoye, Thomas R; Chen, Minzhang et al., Tetrahedron Lett., 1996, 37(18), 3099-3100; Hoye, Thomas R; Chen, Minzhang et al., J. Org. Chem., 1999, 64(19), 7184-7201

3., Kevin; Liu, Lee T et al., J. Org. Chem., 1993, 58(17), 4758-4763

4.Kotek, Jan; Lebduskova, Petra et al., Chem. Europ. J., 2003, 9(23), 5899-5915; Calvisi, Giuseppina; Dell-Uomo, Natalina et al., Eur. J. Org. Chem., 2003, 23, 4501-4506; Currie, Gordon S; Drew, Micheal G. B et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 17, 2982-2990; Davis, Franklin A; Srirajan, Vaidyanathan et al., J. Org. Chem., 2000, 65(10), 3248-3251; Davis, Franklin A; Liu, Hu et al., J. Org. Chem., 1999, 64(20), 7559-7567; Drury, William J; Ferraris, Dana et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120(42), 11006-11007

5.Y. Yokoyama, T. Matsumoto et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 1486; B. Nyasse, L. Grehn et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1997, 1017; Nenajdenko, Valentine G; Karpov, Alexei S et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12(18), 2517-2528

6.Takikawa, Hirosato; Maseda, Takeshi et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36(42), 7689-7692

邻苯二甲酰基（Pht）

同一般的酰基氨基酸比较，Pht-氨基酸在接肽时不易消旋，但它对碱不稳定，在碱皂化的条件下发生环的开环生成邻羧基苯甲酰基衍生物[1]。因此，当选用Pht作氨基保护基时，肽链的羧基末端则不能用甲酯（或乙酯）保护，而只能用苄酯或叔丁酯保护，以避免将来用皂化去酯的步骤。Pht对催化氢解、HBr/HOAc处理以及Na/NH3（液）还原（后处理的碱性条件需要避免）等均稳定，但很容易用肼处理脱去。

邻苯二甲酰基的引入

       最先导入Pht基的方法是将邻苯二甲酸酐同氨基酸在145-150℃进行熔融反应，但这个方法对有的氨基酸会引起部分消旋作用，因而后来又进行了一些改进，如邻苯二甲酸酐/CHCl3/70℃下反应[2]。然而最成功的是Nefkens提出的用N-乙氧羰基邻为试剂的方法（见下式）[3]，即N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺与氨基酸在Na2CO3水溶液仲于25℃反应10-15分钟，就可以得到85-95%的Pht-氨基衍生物[4]。这个试剂可在仲胺的存在的情况下选择性地保护伯胺.

1.S. J. Leach, H. Lindley., Australian, J. Chem., 1954, 7, 173

2.T. Sasaki, K. Minamoto et al., J. Org. Chem., 1978, 43, 2320

3.G. H. I. Nefkens, G. I. Tesser et al., Rec. Trav. Chim., 1960, 79, 688; Soai, Kenso; Ookawa, Atsuhiro et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1982, 55(5), 1671-1672; N. Aguilar; A. Moyano et al., J. Org. Chem., 1998, 11, 3560; Santaniello, Enzo; Ponti, Fedegco et al., Synth. Commun., 1980, 10(8), 611-614; Siedlecka, Renata; Skarzewski, Jacek et al., Synth. Commun., 1997, 27(12), 281-2086

4.C. R. McArthur, P. M. Worster et al., Synth. Commun., 1983, 13, 311

5.G. Sosnovsky, J. Lukszo., Z. Naturforsch. B., 1986, 41B, 122

邻苯二甲酰基的脱去

Pht-氨基衍生物很容易用肼处理脱去。一般用水合肼的醇溶液回流2 小时[1, 4]或用肼的水或醇溶液室温放置1-2 天都可完全脱去Pht保护基[2]。在此条件下Cbz、Boc、甲酰基、Trt、Tos等均可不受影响。在肼效果差的情况下，NaBH4/i-PrOH-H2O(6:1)和AcOH在80℃反应5-8小时，这个方法是很有效的(见下式)[3]。另外，浓HCl回流也容易脱去Pht保护基[4]。

1.J. C. Sheehan, D. W. Chapman et al., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 3822; F. E. King et al., J. Chem. Soc., 1951, 243, 2976

2.F. Dasgupta, P. J. ., J. Carbohydr. Chem., 1988, 7, 701

3.J. O. Osby; M. G. Martin et al., Tetrahedron Lett., 1984, 25, 2093-2096

4.Lee, Chang-Hee; Lee, Jin-Suk et al., J. Org. Chem., 2005, 6, 2067-2074

烯丙氧羰基（Alloc）

    烯丙氧羰基（Alloc）同前面提到的Cbz、Boc和Fmoc不同，它对酸、碱等都很稳定，在它的存在下，Cbz、Boc和Fmoc等可选择性去保护，而它的脱去则通常在Pd(0)的存在下进行。

烯丙氧羰基（Alloc）的引入

 Alloc-Cl在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡啶中同氨基化合物反应则可得到Aloc保护的氨基衍生物[1]。

1. E. J. , J. W. Suggs., J. Org. Chem., 1973, 38, 3223

烯丙氧羰基（Alloc）的脱去

     Alloc保护基对酸、碱等较强的稳定性，它们通常只用Pd(0)，如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2存在的条件去保护。例如，Alloc衍生物用Pd(PPh3)4/Me2NTMS处理，可以得到易水解的氨基甲酸TMS酯 [1]。脱去含硫衍生物中的Alloc 时，如蛋氨酸，Pd(PPh3)4/二甲基环己二酮/TH则不会被毒化[2]。如果在酸性条件下脱除Alloc，则最好采用Pd(PPh3)2Cl2/Bu3SnH/p-NO2C6H4OH/CH2Cl2[3]。在异戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用Pd(OAc)2/TPPT/CH3CN/Et3N/H2O去保护，但随时间的增加，这些酯也会反应，并且氨基甲酸异戊烯酯和烯丙基碳酸酯同样被断裂[4]。当加入Boc2O、AcCl、TsCl、或丁二酸酐时，Pd(PPh3)2Cl2/Bu3SnH可将Alloc基转变为其它的胺衍生物。另外，Alloc也可在Pd(PPh3)4/HCOOH/TEA[5]或AcOH/NMO催化脱去[6]。

1.A. Merzouk, F. Guibe., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 477

2.H. Kunz, C. Unverzagt., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1984, 23, 436

3.O. Dangles, F. Guibe et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 4984; P. Four, F. Guibe., Tetrahedron Lett., 1982, 23, 1825

4.S. Lemaire-Audoire, M. Savignac et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 8783; E. Blart, J. M. Bernard et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2955; J. P. Genet, E. Blart et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 4189

5.Y. Kanda, H. Arai et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2781

6.J. Lee, J. H. Griffin, T. I. Nicas., J. Org. Chem., 1996, 61, 3983

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最后编辑时间为: 2020-05-21 00:35 Thursday