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     手性农药，是指药物分子结构中引人手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅是旋光性有所差别，分别被命名为R型（右旋）或S型（左旋）、外消旋。手性是自然界中最重要的属性之一，同一的两种对映体之间不仅具有不同的光学性质，甚至可能具有截然不同的生物活性。手性农药在一定程度上不仅可以提高药效，还可以提高对非靶标生物和环境的安全性，符合新农药创制的要求。目前商品化的农药中，手性农药超过三分之一，并且呈现出逐年增长的趋势，其中有30余种年销售额超过1亿美元。

纵观近十年来开发成功的新农药，不难发现手性农药已成为新农药创制的重要方向。从分子水平角度讲，农药分子在生物体内发挥药效常常是一个手性识别过程，配体和受体的匹配性将关系到活性大小和安全性。

笔者认为，基于廉价易得的手性天然产物可以快速有效的进行手性新农药分子的设计合成和构效关系研究。天然产物在漫长的进化过程中产生了多样的结构和生物活性，一般具有确定的立体构型和较好的环境相容性。

世界卫生组织的调查数据表明美国FDA近20年批准的药物中，来源于天然产物的药占57.7%；天然产物亦是新农药创制的重要资源，占据农药市场销售额的50%以上。具有Drimane骨架的混源萜烯及类似物是一类重要的天然产物，具有抗癌、抗炎、抗HIV 和抗菌等活性。

其中手性海洋天然产物(-)-yahazunol和(+)-yahazunol (图1), 分别于1979年和2005年被分离获得Drimane骨架的混源萜烯类似物，前者对疫霉病菌、水稻纹枯病菌和油菜菌核病菌等表现出较好的抑制活性；后者对MDA-MB-231 和 A-549等细胞株表现了较好抗癌活性。

目前未见天然产物(+)-yahazunol以及其构象固定化的天然产物 (+)-chromazonarol农用抑菌活性的报道，这可能是受限于此类天然产物的有效制备。

图1 (+)-yahazunol和 (+)-chromazonarol的结构

目前合成Drimane类混源萜烯化合物的策略主要有四种（图2）：

仿生多烯环化、drimenyl醛和芳基金属试剂的偶联、硼代香紫苏内酯的偶联反应和付克等。

但这些策略一般步骤较多，或者需要贵金属催化或介导，有的路线中还会出现异构化现象。

图2. 合成Drimane类混源萜烯化合物的策略

鉴于手性在药物开发中的重要性，近日，李圣坤课题组以廉价易得的手性天然产物香紫苏醇为原料、以Barton脱羧偶联反应作为关键步骤，分别通过4步和5步反应制备了yahazunol和yahazunone的乙酸酯（图3）。

图3. yahazunol和yahazunone的乙酸酯的制备

对yahazunol的乙酸酯进行还原即可获得天然产物(+)-yahazunol，这是目前以香紫苏醇为原料，线性步骤最短的路线（仅5步）。

并且这种路线可以实现(+)-yahazunol的克级制备。以yahazunol为原料通过简单的处理即可获得相关天然产物(-)-zonarone, (-)-isozonarone, (-)-zonarol, (-)-isozonarol, (+)-chromazonarol和(+)-yahazunone（图4）。

图4 天然产物(+)-yahazunol和 (+)-chromazonarol的合成

同时李圣坤课题组还首次对合成获得的(+)-yahazunol类天然产物以及衍生物进行了抑菌活性研究，发现(+)-yahazunone和(+)-chromazonarol对油菜菌核病菌表现出较好的抑制作用（图5）。基于以上研究成果，其具有作为杀菌剂候选化合物的潜力。

图5. (+)-yahazunol和相关产物的抗菌活性

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最后编辑时间为: 2020-05-21 00:35 Thursday