钯催化C-N键形成已经成为复杂分子合成的有力工具。在过去20年里，研究人员建立了大量碱参与的芳基卤代物和拟卤亲电体与不同种类胺亲核体的钯催化C-N交叉偶联反应，并在配体和预催化剂发展过程中取得了很多进展。尽管如此，目前还没有使用胺类有机碱进行这类反应的通用方法。因为现有的大多数催化体系都是利用无机碱，胺化方法受到官能团兼容性和碱溶解性的限制（图1）。如金属醇盐和氨基锂对湿度敏感，且官能团兼容性差，反应倾向于发生亲核进攻；Cs2CO3、K3PO4、K2CO3等其他常用的无机碱通常不溶于有机溶剂，反应常常需要相转移试剂或者较高的催化剂负载量和温度。此外，由于非均相体系的去质子化过程往往发生在碱的颗粒表面，当搅拌方式或者颗粒大小不一样时，在大规模反应中使用这些碱会有可重复性问题。再者，无机碱的不溶性为相关偶联反应在连续流动化学和机器微型化方法中的应用带来了挑战，并阻碍了工业技术的发展。由此可见，开发一种胺类有机弱碱参与的、适用于多种胺类底物的催化体系将为这项长期以来的合成挑战提供重要的解决方法。
图1 钯催化芳基卤代物与胺的偶联反应
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
近日，来自MIT的Stephen L.课题组报道了上述问题的首个通用解决方法，并在论文中指出了催化体系成功的关键因素，为将来更有效催化体系的发现提供了指导。相关论文发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b01696）。
有机碱的pKBH+范围广，适合于连续流动化学，并与亲电官能团有良好的兼容性，因此在合成中被广泛使用。但在C-N偶联方法中，使用有机碱的例子却很稀少（图2）。其中之一是在纳摩尔级高通量筛选中使用有机磷腈碱P2-Et（Org. Lett. 2015, 17, 3370-3373; Science 2015, 347, 49-53）。虽然效果好，但磷腈碱比较昂贵，而且需要在惰性环境中储存。在微波辐射下，碱性较弱的胺类有机碱如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）和7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（MTBU）能被用于芳基全氟丁磺酸酯（Nf）的C-N偶联（J. Org. Chem. 2006, 71, 430-433）。在这类反应中，DBU只能作用于简单苯胺，杂环胺则需要对湿度敏感并且昂贵的MTBD。使用光氧化还原催化，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）也能实现C-N偶联（Science 2016, 353, 279-283）。这种方法条件温和，但底物主要为脂肪胺亲核体。另外，电化学介导的镍催化体系也可利用DBU实现芳基溴的酰胺化和胺化（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 13088）。为了克服现有方法的局限性，Buchwald课题组开发了一种利用商业化配体和有机弱碱实现多种胺类偶联的催化体系。
图2 可溶性胺类有机碱参与的金属催化C-N偶联方法
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
研究初期，作者使用氧化加成配合物作为催化剂，探索了对苄基三氟甲磺酸和不同胺类的偶联反应中各类配体的活性（图3）。实验结果显示，预催化剂P5和P6在苯胺的偶联反应中活性最高。考虑到P5的配体与不同芳基（拟）卤代物生成的催化物种活性不一，作者选择了对空气稳定的商业化预催化剂COD(L6-Pd)2来进行下一步研究。进一步研究表明，提高反应温度，增加反应时间，苯酰胺和苄胺的偶联反应同样可以达到很高的收率。
图3 配体活性对比实验
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
获得了最佳催化体系之后，作者对反应底物进行了拓展。由图4可以看到，不同芳基卤代物和芳基OTf都能以良好的收率得到胺化/酰胺化产物。亲核体的应用范围同样很广泛，一系列五元和六元杂环胺、含有酸性官能团的胺、多种脂肪和芳香酰胺均能兼容这类反应条件；在强碱条件下容易发生消除和取代的胺类底物同样适用这类反应。
图4 底物拓展实验
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
在化学计量和催化实验中，作者观察到含有大烷基的配体表现更优秀。受Tyler工作的启发（Inorg. Chem. 2016, 55, 3079-3090），作者假设磷原子上所连烷基的大小可能通过几何变形影响钯的亲电性。单晶X射线衍射、NMR光谱分析、DFT计算等研究表明，磷原子取代基的大小能够调节钯原子上的电荷，其中配体L6能生成阳离子最多、活性最高的胺-钯配合物。
总结：
Buchwald课题组开发了一种使用胺类有机弱碱的催化体系，实现了具有广泛底物适用性的芳基（拟）卤代物与各种胺和酰胺的偶联反应。
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最后编辑时间为: 2020-05-26 01:05 Tuesday
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