杏耀黑内幕

‍‍‍‍    烯烃的碳胺化是一种能够同时构建C-C和C-N键非常高效的反应策略，利用碳胺化反应将简单的烯烃转化为胺和氨基酸类得到化学家的广泛关注。在这一领域中，烯烃与碳源、氮源进行三组分分子间的碳胺化反应并不多见，已报道的有烯烃的芳基胺化、氰基胺化、三氟甲基胺化和烷基氰胺化反应，而使用普通烷基化试剂来实现碳胺化反应一直以来都是难以解决的问题。此外，多组分分子间烯烃的碳胺化过程中，非对映选择性的控制也是一大难点，迄今为止，只有Rovis课题组实现了烯烃的顺式碳胺化。近日，中科院福建物质结构研究所的鲍红丽课题组利用烷基过氧酰或过氧酯类化合物作为普通烷基化试剂，腈类化合物作为氮源，在铁催化剂的作用下实现了烯烃的碳胺化反应，不仅合成了多种苄胺类化合物，而且高非对映选择性地合成了各种反式β-氨基酸类化合物。他们还通过DFT计算对反式β-氨基酸类化合物高非对映选择性产生的原因进行了阐述，相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图一. 烯烃的碳胺化反应

羧酸是廉价、稳定且无毒的，在H2O2、DMAP和DCC的存在下脱水缩合制得烷基过氧化物，经过简单的过滤处理，无需纯化即可应用于铁催化的烯烃碳胺化反应中。在最优化的反应条件下，作者对烯烃、烷基羧酸或过氧叔丁酯、腈类化合物的底物适用性进行考察（图二）。苯乙烯类底物、烯炔以及1,2-二取代烯烃都能够与烷基过氧酰反应得到胺类化合物（4a-4c）。肉桂酸甲酯作为底物可以与烷基过氧酰或过氧叔丁酯反应得到1°、2°、3°烷基取代的反式β-氨基酸化合物，d.r.值最高大于95:5（4e-4h）。其他肉桂酸酯、肉桂腈和查耳酮也能参与反应得到相应的碳胺化产物（4i-4l）（图二）。

图二. 底物适用性的考察

对于苯环上含有供电子取代基的肉桂酸甲酯参与的反应，加入浓硫酸可以显著提高产物的非对映选择性。作者通过理论计算研究了Fe催化下分子间烯烃碳胺化反应合成反式α,β-二取代β-氨基酸类化合物的非对映选择性和H2SO4添加剂的作用。计算结果表明，碳正离子受到腈氮原子的亲核进攻生成腈鎓离子是非对映选择性的决定步骤，该过程反式过渡态的自由能活化能垒比顺式的低2.0 kcal/mol，与实验观测反式β-氨基酸衍生物是主产物相一致。他们通过NBO分析发现，碳正离子邻位碳原子、取代基之间的C-C单键与碳正离子空轨道的超共轭效应是产生非对映选择性的根源。此外，他们还对加入硫酸可以显著提高产物的非对映选择性进行了研究，通过理论计算建立了关于Ritter反应的新型分子内H2SO4辅助的水解模型。在新模型中，H2SO4不仅参与质子转移，同时将其氧原子也转移到底物中，与经典的Ritter反应中水参与水解的机制不同。后续的18O同位素标记实验进一步揭示了硫酸可能参与碳正离子的水（酸）解过程。计算表明，分子内H2SO4辅助的过渡态模型可以降低水解过程的能垒，使反应的决速步发生转变，从而解释了在H2SO4存在的条件下产物的d.r.值如何得到提高。

在此基础上，作者提出了可能的反应机理：Fe(II)与烷基过氧酰化合物发生单电子转移生成烷基自由基，烷基自由基对烯烃进行自由基加成形成苄基自由基，被Fe(III)氧化成苄基碳正离子后发生Ritter反应，最终水解得到碳胺化产物（图四）。

图三. 非对映选择性的来源

图四. 可能的反应机理

最后，作者将反式β-氨基酸化合物进一步衍生化，通过固相合成法合成出多肽化合物（Tyr-Gly-Leu-Phe），此类化合物是一种鸦片类似物（图五）。

图五. 多肽类似物的合成

该工作的实验部分由中科院福建物质结构研究所的副研究员钱波和硕士研究生陈绍维共同完成，理论计算部分由北京大学深圳研究生院的博士生王婷完成。

该论文作者为：Bo Qian, Shaowei Chen, Ting Wang, Xinhao Zhang and Hongli Bao

本文由 http://pf-e.cn 创作，除注明转载/出处外，均为本站原创，转载前请务必署名
最后编辑时间为: 2020-05-26 01:05 Tuesday