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‍‍‍‍    硝基炔烃是一种重要的合成中间体，可用于多种含氮杂环抗生素或杀菌剂分子的合成。然而，硝基炔烃的方法还谈不上成熟。1969年，Viehe等人首次报道了通过加成-消除机理合成硝基炔烃的反应，但所得到的产物在室温条件下会缓慢分解。随后在1975年，他们又使用NO2BF4或NO2PF6对炔基锡试剂进行硝化，能以中等的收率得到烷基取代的硝基炔烃，这些产物在该反应条件下同样会快速发生分解。1980年，Kashin等人曾经以4.5%的分离收率得到1-硝基-2-苯乙炔，并对其物理性质进行研究。1987年，Schmitt课题组使用双硅基取代的炔烃与NO2BF4或NO2PF6反应可以得到硅基取代的硝基炔烃，该类化合物则具有良好的稳定性。此外，2002年Eaton等人通过相似的手段以20%的收率合成了硝基乙炔并进行原位表征，但考虑到安全问题并没有将其分离纯化。

图1. 合成砌块硝基炔烃及以往的制备方法。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

由于低分子量的硝基炔烃易发生爆炸，有机锡试剂具有毒性，NO2BF4试剂极易水解产生腐蚀性强的HF，硝基炔烃的合成与应用存在很大的安全隐患。寻找一种安全高效的方法得到该类化合物便尤为重要。最近，麻省理工学院的Timothy Jamison教授课题组从三甲基硅基取代的炔烃出发，通过NO2OTf对其加成原位形成硝基烯基三氟甲磺酸酯，这种活性中间体可进一步转化为硝基炔烃物种与硝酮发生[3+2]环加成反应，以高产率得到多取代的4-硝基-4-异噁唑啉。该反应通过连续流动反应装置进行，不仅规避了合成并分离高度不稳定的硝基炔烃，与此同时还可避免易爆炸的中间体发生局部积累。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。 

图2. 原位生成硝基炔烃的反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

连续流动反应装置在处理不稳定中间体参与的反应时具有显著的优势。反应过程中可以根据需要控制原料的进样速率，由此控制反应的进程，有效降低了爆炸危险的发生。另一方面，高活性的中间体在流动反应装置中一经形成便可以进行后续反应，避免因不稳定在扩散过程中发生分解，由此提高了反应效率。作者设想通过连续流动反应装置来完成以上反应过程。他们首先设计了一系列的NMR实验，三氟甲磺酸酐（Tf2O）与Bu4NNO3反应可以原位生成NO2OTf，该物种与1-三甲基硅基丙炔6反应得到三甲基硅基三氟甲磺酸酯中间体7，该化合物在0 ℃以下可以稳定存在的。13C NMR实验表明体系中存在硝基烯烃物种。他们还通过1H NMR和13C NMR的HMBC实验确认反应中间体中存在三甲基硅基与烯基甲基，中间体7存在Z/E 异构，并且无法分离得到由此说明加成过程为分步机理。

图3. 原位NMR实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

硅基三氟甲磺酸酯可以作为芳香炔、杂芳香炔、环烷基炔等不稳定炔烃的等价物应用于有机合成中，作者由此设想中间体7可以作为硝基炔烃的等价物参与反应。他们将中间体7与3当量的硝酮9混合，可以迅速以高收率得到环化产物4-硝基-4-异噁唑啉10，当硝酮的加入量降低至1当量时反应无法发生（entries 1-2）；反应温度升高至室温或者降低NO2OTf的用量时收率也会下降（entries 3-4）；环丁砜作为溶剂在底物敏感的硝化反应中具有至关重要的作用，与此同时体系中还需加入二氯甲烷作为混合溶剂促进反应物的溶解（entries 5-6）。该反应与以往文献报道硅基三氟甲磺酸酯参与的反应相比，不需要额外加入氟盐或碱作为引发剂。

图4. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

得到最优条件之后，他们对底物的适用性进行了考察。对于硝酮底物，烷基、芳基和杂芳基取代的N-叔丁基硝酮都能以良好的收率得到目标产物（10-17）；5,5-二甲基-1-吡咯啉氮氧化物（DMPO）和N-苄基保护的硝酮也能够得到目标产物（18-19）。对于炔烃底物，位阻较大的烷基取代的炔烃在反应温度升至室温并延长反应时间延长时可以得到理想的收率（20-22）；芳基取代的底物同样也可以得到中等以上的收率（23-26）。

图5. 底物普适性的研究图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后设计了连续流动反应装置用于上述反应。他们将NO2OTf、炔烃6和硝酮9的溶液分别储存于三个不同的容器中，以两组T型三通阀与全氟烷氧基烷烃材料管道（PFA）连接，并在NO2OTf与炔烃6的混合管道处设置冷浴，产物出口安装背压调节器（BPR）。反应物混合管道分别设置成螺旋状增加反应物的混合时间，最终以72%的收率得到目标产物10。随后，他们还将这种连续流动装置用于NO2OTf的原位制备，使用Y型三通阀代替T型三通阀可以避免反应物Tf2O与Bu4NNO3混合时堵塞管道，并增加超声波水浴加快Tf2O的分散速率，由此使反应高效地进行。

图6. 连续流动反应装置的构造。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——小结——

Timothy Jamison教授发展了一种高效的方法原位制备硝基炔烃，进而用于与硝酮的[3+2]环加成反应，反应过程中原位形成的硅基烯基三氟甲磺酸酯中间体可进一步转化为硝基炔烃，避免了硝基炔烃分离带来的潜在危险。该反应具有良好的底物普适性，可用于合成多种官能化的杂环产物。为了进一步提高反应的安全性，作者还设计了连续流动反应装置，最终以理想的收率得到目标产物。目前作者正在对该反应的机理进行深入研究，并期望利用该反应机制进一步设计出更多新颖的反应。

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最后编辑时间为: 2020-06-08 02:12 Monday