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关键工艺参数，对终产品的质量有重要影响,微小的改变即可对后续反应以及产品质量产生明显影响。

原料药工艺的研究方法：

»传统方法：定义工艺参数，产品的控制基于工艺的可重现性和测试结果符合预订标准。

»提高的方法(质量源于设计:QbD)：运用风险管理和更广泛的科学知识来选择工艺参数并制定CQA，设计空间（design space), 以及产品整个生命周期的控制策略。

关键质量属性（CQA）

首先应确定本品原料药的关键质量属性CQA是什么，再以其为判断指标，根据各步反应的工艺参数对产品质量的影响以及可控性等级，结合偏差发生的可能性，在系统分析的基础上，确定其关键步骤和关键工艺参数。

CQA-关键的质量控制点：

1.原料药CQA是能确保产品质量的物理，化学，生物特性（如：杂质，晶型等）。

2.确认会对原料药的关键质量属性产生影响的物料属性及工艺参数的简述。

3.CQA是在对产品和工艺的不断深入理解基础上逐步得到完善。

关键工艺步骤：

--- 有相变的步骤

--- 引起化学反应的步骤

--- 改变温度或pH值的步骤

--- 多批原料的混合及引起表面积、粒度、锥密度或均匀性变化的步骤

--- 除去关键杂质的步骤

--- 引入关键杂质的步骤

关键工艺参数：包括: 配料比、物料浓度、反应温度、pH值、压力、反应时间等。

该项资料(3.2.S.2.4)的目的，是体现过程控制质量的关键资料，也是工艺研究与验证中重点考察的内容。

技术要求:

1.提供关键步骤及其工艺参数控制范围，简要说明关键步骤或参数的确定依据；列表说明中间体的质控要求。关键中间体的关键项目应提供必要的方法学验证资料。

2.关键步骤及工艺参数：可结合反应机理、工艺特点及对产品质量的影响程度来简要说明确定依据，比如，不对称合成步骤、无水操作步骤、精制和纯化步骤等。

 

常见问题：

Ø  未理解关键步骤的含义，罗列出了所有的工艺步骤。

Ø  中间体的质控标准不全面（项目不全或未提供详细的分析方法）、标准制订的依据不充分。

Ø  重要质控项目的分析方法未提供验证资料。

未提供标准制订的依据（尤其是试验依据）

实例1.盐酸米诺环素

综合多篇文献报道的工艺路线，并考虑成本、安全、环保等因素。申请人以盐酸去甲金霉素为起始原料，依次经过氢化脱氯、氢化脱氧、11α氯代、偶氮化、氢化及精制六步骤合成得到样品。

审评意见：

1.申请人提供了本品合成路线图和简要操作步骤和主要原辅料的质量规格。但未提供各合成工艺中关键工艺参数及确定的依据，难以充分确保产品质量的过程控制。

2.合成工艺中中间体分别为XVIII、III、XIV、XV。 但未提供各关键中间体详细的质量控制标准及标准限度确定的依据，无法说明对中间体的质量控制，特别是缺少粗品或精制品的空间构型、光学纯度等的评价方法。

实例2.奥沙利铂

问题：按照CTD文件格式要求，没有提供关键工艺参数确定的依据。

中间体--第1步产物  (顺式-二氯-反式-1-1,2-环己二胺铂)的控制:

Ø 中间体的质控标准不全面（项目不全或未提供详细的分析方法）、标准制订的依据不充分。

Ø 重要质控项目的分析方法未提供验证资料。

Ø 未提供标准制订的依据（尤其是试验依据）

实例3.某原料药

关键工艺参数的确定: 通过工艺优化内容的考察，在风险评估判定后，依据工艺参数对产品质量的影响以及可控性等级，结合偏差发生的可能性，并经过小试、小试放大以及工厂中试工艺验证，能够达到质量可控和连续稳定生产的要求。关键工艺步骤和控制参数均在工业化生产可控的范围内。最终制定关键工艺参数如下表:

点评：虽采用表格的形式，但列出了“制定依据”

实例4. 某原料药  

本公司已完成产品的工艺和质量风险评估，根据对产品的理解，认为其关键质量属性为：有关物质，包括对映异构体含量。

从中间体-1就引入手性中心。经试验证实，在后续工艺过程中不发生构型翻转，对映异构体和非对映异构体在成品中有全面的控制。

为了保证成品的质量，对各步中间体进行质量控制，根据中间体的性质，主要采用HPLC法对反应进行监测。

依据工艺参数对产品质量的影响以及可控性等级，将步骤2、步骤5列为关键步骤。

步骤2（氢化反应）：中间体-2的关键质量属性为有关物质（中间态和过度氢化副产物）的含量，这两个杂质由于结构相似，可以参与后续反应，残留到终产品中。因含量大，难以通过重结晶除去。参数优化实验显示，氢氧化钯的投料量和盐酸的投料量对产物的有关物质有显著的影响，因此设置为关键工艺参数。

步骤5（精制步骤）：该步骤属于API制备的最后一步，直接影响到产品的质量，所以定为关键步骤，重结晶次数为三次，其中，前两次正丁醇/水重结晶后产品基本符合质量标准，最后一次50%乙醇溶液重结晶既保证了产品的纯度，又有效的除掉了无机杂质。精制过程中，各工艺参数的影响不大，因此，本步骤不设置关键工艺参数 。

依据工艺参数对产品质量的影响以及可控性等级，结合工艺参数对产品质量的影响以及研发过程中遇到的问题、现象，考虑偏差发生的可能性，进行了主要工艺参数的风险评估。

工艺研究及主要参数的风险评估	主要工艺参数	参数设定值	超出范围对工艺影响	评估风险	参数可控性	是否关键参数
步骤1
步骤2（氢化应）(关键步骤)	TF-1投料量	/	/	/	/	/
	Pd(OH)2/C投料量	0.4~0.5	偏少反应不完全；偏多有过度氢化副产物	不易于控制，定为关键工艺参数	可控	是
	HCl投料量	0.5eq	偏少反应不完全，偏多副产物增多	不易于控制，定为关键工艺参数	可控	是
	反应压力	7atm	压力低，反应不完全；压力过大有过度氢化副产物	易于控制，不定为关键工艺参数	可控	否
	反应温度	65~70℃	偏低反应时间延长，偏高副产物增加	易于控制，不定为关键工艺参数	可控	否
	反应时间	6h	偏短反应不完全，偏长副产物增加	易于控制，不定为关键工艺参数	可控	否

关键中间体控制：

中间体-2：由化学反应原理可知，氢化过程是脱掉N原子上保护基，同时把2-位的氯离子脱掉，产生甲苯副产物，同时有盐酸生产，得到的盐酸与产品直接成盐。在氢化过程中可能存在只脱掉保护基（Z1）或只脱掉氯离子的中间态（Z2）；如果氢化条件剧烈，嘧啶环也可能进一步氢化得到过度氢化的副产物（Z3）。因此，要严格的控制反应条件，将此步反应的产物定为关键中间体。

中间体-2的主要有机杂质分析结果表

中间体-2内控标准：

有关物质检测方法：

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最后编辑时间为: 2020-06-08 02:12 Monday