交叉偶联反应（Cross - coupling reaction）是在金属催化剂催化下，RX （X = 卤素、OTf、磷酸酯等离去基团，R = 烯基、联烯基、烯丙基、苄基、炔基等）与金属试剂形成 C - C 键的反应。从基元反应角度讲，是 RX 与低价过渡金属催化剂发生氧化加成，使 R - X 键断裂生成 R - M - X，R - M - X 再与金属试剂 R' - M' 发生金属交换反应生成 RMR'，RMR' 经还原消除在 R 与 R' 间形成一新的键，同时再生过渡金属催化剂的反应过程（图 1）。
图 1：交叉偶联反应的过程
从 20 世纪 70 年代至今已经诞生了许多著名的交叉偶联人名反应，包括 Kumada 反应、Suzuki 反应、Stille 反应、Negeshi 反应、Sonogashira 反应、Heck 反应等。今日将为大家介绍的是 Kumada 反应。
Kumada 反应是镍催化的格氏试剂与卤代烃的交叉偶联反应。1960 年，Chat 和 Shaw 等发现，镍卤化物 1 与格氏试剂能发生金属交换反应（Transmetallation），生成二芳基镍 2 [式 (1)]。
10 年后的 1970 年，Uchino等发现，二芳基镍 3 可与卤代烃反应生成一芳基镍卤化物 4，而使原来配合物 3 中两个连在镍上的芳基间形成 C - C 键，从而生成了 R-R' [式 (2)]。
综观以上两个反应，配合物 2 与 3 有极其类似之处，设想如果将这两个反应进行加合，将镍配合物作为催化剂，卤代烃与金属镁试剂即可发生偶联反应形成 C - C 键，这就是 Kumada 反应的设计思想。实验结果确实证明了此设计思想的合理性。1972 年，Corriu 等也发表了类似的工作报道。由此揭开了交叉偶联化学的序幕。这一反应称为 Kumada 交叉偶联或 Kumada - Corriu 交叉偶联。此反应的溶剂一般为乙醚或四氢呋喃，但一般来说乙醚比四氢呋喃好，反应温度从 0℃到回流均可，所用催化剂一般为带有双齿膦配体的镍配合物，如Ni（dppb）Cl2。反应通式如图 2。
图 2：反应通式
该反应优点有二，一是即使在低温下反应也容易进行，二是可直接使用格氏试剂，而无需转化成其他有机金属试剂。缺点是由于格氏试剂碱性和亲核性强，能与许多官能团反应，因而不适用于在格氏试剂存在下不稳定的卤代烃。
催化循环过程如图 3 所示：二价镍催化剂前体 L2NiX2 与格氏试剂发生金属交换反应，生成具有催化活性的物种——二芳（烯）基镍配合物 L2NiR2，此配合物与卤代烃发生反应，生成一芳（烯）基镍配合物 L2NiR'X 进入催化循环，一芳（烯）基镍配合物与格氏试剂发生金属交换反应，生成交叉的二芳（烯）基镍配合物 L2NiRR'，后者与卤代烃配位，Ni 向 C - X 键反馈，促使二芳（烯）基镍配合物 L2NiRR'发生还原消除，释放出产物 RR'，同时氧化加成插入 R' - X 中，回到一芳（烯）基镍配合物 L2NiR'X，完成催化循环。
图 3：反应机理
烯基卤化物的双键在一般情况下其构型不发生变化，是一个立体专一性的反应（Stereospecific reaction），如图 4。
图 4
但对于格氏试剂中的碳-碳双键情形则不同，如 Z 式的 2-苯乙基溴化镁在镍配合物存在下与芳基卤代烃发生偶联反应，生成了 Z、E 异构体的混合物，其原因是格氏试剂中的碳-碳双键与镍发生作用，导致顺式双键异构化为热力学上更稳定的反式烯基格氏试剂（图 5）。
图 5
作为第一个 Pd 或 Ni 催化的交叉偶联反应，由于可以直接使用简便、经济的格氏试剂，Kumada 偶联被用于苯乙烯衍生物的工业规模化生产，也是非对称联芳合成经济、方便的首选方法。
通过改变配体，利用 Ni - Mg 双金属的协同作用，Beller、Nakamura 和 Althammer 分别发展了不活泼的氯代烷、氟代烷和非活化对甲苯磺酸酯参与的 Kumada 偶联，拓展了 Kumada 偶联的适用范围。
Buchwald 曾报道过在适当膦配体存在下，可实现官能化的 Knochel 型格氏试剂在低温下与芳基苯交叉偶联。
值得一提的是，在空气中稳定的 PinP(O)H 可以作为配体的前体使用（图 6）：
图 6
Y. Kobayashi 等人在进行天然产物四氢大麻酚 Tetrahydrocannabinol 及其类似物全合成的最后阶段应用了 Kumada 偶联反应，反应底物是磷酸烯醇酯（图 7）。
图 7
E.N. Jacobsen 课题组在抗真菌药物安布替星 (+)-ambruticin 的不对称全合成中应用了 Kumada 偶联反应，得到双键构型完全保持的共轭二烯结构（图 8）。
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最后编辑时间为: 2020-06-06 00:34 Saturday
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