杏耀测速地址_酮还原成亚甲基

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杏耀测速地址_酮还原成亚甲基

化学方法将醛或酮的羰基直接转化为亚甲基的方法有:

1) Clemmensen还原;

2) Wolff-Kishner-黄鸣龙还原;

3) LiAlH4-AlCl3法;

4) NaBH4-CF3CO2H法;

5) Et3SiH-BF3或CF3CO2H法;

6) HI-Phosphorus法;

7) 催化氢化法。

催化氢化转化羰基为亚甲基由Brieger报导,他们使用Pd/C作为催化剂,并用FeCl3作lewis酸催化剂。
另外,有综述专门提到用甲酸铵作催化氢化转移剂。

哈佛的Andrew Myers在其关于腙衍生物工作中报导了用Sc(OTf)3作催化剂的有效的低温Wolff-Kishner还原。

对于有些结构复杂,带有多种敏感官能团时,以上这些一步或一锅法无法降醛或酮直接转化为亚甲基,此时可能需要降醛或酮转化为其它官能团进行除去。
较为常见的方法是转化为醇羟基除去;
另外,可以将醛或酮转化为乙二硫醇的缩醛或酮,再用Raney Ni氢化还原为亚甲基;
另外,也有报导将醛或酮转化为对甲苯磺酰肼的腙,再用DIBAL或NaBH(OAc)3还原。

一、Clemmensen还原

将醛或酮用锌汞齐处理,在浓盐酸下加热可以将醛或酮的羰基转化为亚甲基。
这就是克莱门森(Clemmensen)还原。
很明显,对酸敏感的底物(醛或酮)不能使用此方法(如醇羟基、C=C等)。

此法对于还原芳香酮或双烷基酮有一定的通用性。
且其用于还原芳香酮是间接在芳环上引入直链烃基的方法之一。
反应机理

反应发生在锌催化剂表面。
由于将相应的醇用于此反应条件并不能得到亚甲基化合物,因此该反应中间态可能没有醇产生。
下图大致描述了克莱门森(Clemmensen)还原的机理:


实例1. Clemmensen还原芳基酮

于1L的圆底烧瓶中,加入120克锌粉、12克氯化汞、200ml水,5-6ml浓盐酸,振摇后将液体倒出抛弃。
随后依次加入75ml水,175ml浓盐酸,100ml甲苯,50克(0.28mol) β-苯甲酰基丙酸。
烧瓶口接直形冷凝管,尾接气体吸收装置。
反应混合物剧烈沸腾反应25-30小时。
期间每隔约6小时加入50ml浓盐酸,共加3批。
反应完成后冷却到室温,反应液分层,分出甲苯溶液;
水相以200ml水稀释,乙醚萃取(75mlX3)。
甲苯溶液与乙醚提取液合并,水洗,氯化钙干燥。
减压蒸去溶剂,残余物蒸馏,得目标化合物:
χ-苯丁酸(38-41g, 82-89%. mp.46-48°C)。

实例2. Clemmensen还原二烷基酮

于2L的三颈瓶中,加入300g锌汞齐,100ml水,240ml浓盐酸,93g(0.41mol) 8,8,8-三氟-4-酮辛酸甲酯,油浴加热至120-130°C反应112小时,期间每24小时加入50g锌汞齐和50ml浓盐酸。
反应完成后冷却到室温,异辛烷萃取四次。
异辛烷提取液水洗,以二氯甲烷共沸脱水。
残留物分馏得到两个主要组分,分别是:
ω-三氟辛酸(31.6g, 72%),8,8,8-三氟-4-酮辛酸(36g)。

二、Wolff-Kishner-黄鸣龙还原

醛或酮在碱性条件下与肼作用,羰基可以被还原为亚甲基。
此反应是Kishner(吉尔聂尔,俄国人)和Wokff(沃尔夫,德国人)分别于1911、1912年发现的,故此得名。
原来Wolff-Kishner的方法是将醛或酮与肼和金属钠或钾在高温(约200°C)下加热反应,需要在风管或高压釜中进行。
另外,此法要用金属钠以及制备和价格昂贵的无水肼。
同时在应用此法还原时,若有极少量水分存在,往往不可避免地要引起一些副反应。
虽曾有人对此法进行过改良,但效果不显著。


1946年,黄鸣龙对此法进行了卓有成效的改进。
经他改良的方法,只需将酮或醛与氢氧化钠或氢氧化钾(代替金属钠),85%(有时可用50%)水合肼(代替无水肼)及双缩乙二醇或三缩乙二醇(代替封管或高压釜),同置于圆底烧瓶内,回流1小时,移去冷凝管,继续加热,直到溶液温度上升至190-200°C时,再插上冷凝管,保持此温度23小时,然后按常规方法处理即得。
若被还原的物质还原后生成物沸点低于190-200°C,则在蒸去水分时,物质亦随之逸去,故必须在冷凝管与烧瓶间装一分液管,借以除去水分。
例如:


该法可同时适用于芳基或烷基酮的合成,但对碱或高温条件敏感的化合物不适合此法还原。

反应机理:

实例1. 黄鸣龙还原芳基酮


18.2g二苯甲酮,7g氢氧化钠,100ml三缩乙二醇,10ml 85%水合肼混合,加热回流1小时。
移去冷凝管,继续加热至温度达到195~200°C。
继续回流约3小时。
反应液冷却,乙醚萃取。
乙醚提取液精馏得目标化合物-二苯甲烷(14g, 83.3%)。

实例2. 黄鸣龙还原二烷基酮


起始原料(14.2g, 0.1mol),水合肼(9ml, 0.18mol),钠(20g),双缩乙二醇(400ml)混合后加热到170-190°C,持续反应68小时。
反应液冷却,乙醚萃取。
有机相水洗,稀盐酸洗,水洗,硫酸镁干燥。
蒸干溶剂得粗品,精馏得目标化合物(8.95g, 70%)。

三、Et3-BF3 或 Et3SiH-TFA法

一般而言,该方法主要用于芳基酮或二芳基酮的还原。

实例1. Et3SiH-BF3还原

三乙基硅烷(20.9g, 0.18mol)溶于80ml二氯甲烷,冰冷却。
快速搅拌下以适当的速度通入BF3气体直至干燥管出口开始出现白色烟雾。
保持通入BF3使干燥管出口微有白雾,间硝基苯乙酮(10g, 0.0606mol)溶于30ml二氯甲烷,滴加。
继续冷却下搅拌30分钟,停止通入BF3,室温搅拌20分钟。
重新冰浴冷却,加入20ml饱和盐水。
分出上层有机相,水相正戊烷萃取(25mlX2),与前面的有机相合并。
有机相饱和盐水洗(25mlX2),硫酸钠干燥。
分馏,先后蒸出溶剂,三乙基硅烷和三乙基氯硅烷混合物(15g)。
残留液体减压蒸馏得目标化合物-间硝基乙苯(8.33-8.38g, 91-92%),为淡黄色液体。

实例2. Et3SiH-TFA还原

化合物1(2g, 6.97mmol)溶于三氟乙酸(7ml)和MeNO2(5ml, 助溶),加入Et3SiH(2g),在5分钟内加完。
室温搅拌反应96小时,期间在反应容器壁上出现黄色固体。
加入20ml丙酮使沉淀溶解,随后加入30ml水。
过滤,滤液于15°C以氨水调节酸碱性至pH8,产生沉淀。
过滤获取沉淀,水洗,干燥,无水乙醚重结晶,得化合物2(1.86g, 98%),为黄色粉末。

四、LAH-AlCl3或LAH还原

该方法一般用于芳基酮或二芳基酮的还原。
如果芳环上带有许多富电子基团或为二芳基酮,则较容易进行,有时甚至不需要加任何Lewis酸。

实例1. LAH-AlCl3法


LiAlH4(15.2g, 0.4mol)混悬于100ml乙醚,AlCl3(106.7g, 0.8mol)溶于200ml乙醚后缓慢滴加,滴加完毕搅拌5分钟。
4-甲基二苯甲酮(49.1g, 0.25mol)滴加。
该反应为放热反应,在滴加过程中开始沸腾回流。
在回流停止后,继续搅拌15分钟,乙酸乙酯(53ml, 0.55mol)滴加,以分解多余的试剂。
反应液冷却后倒入冰(300g)和NH4Cl(85g)的混合物,分出乙醚层,用饱和盐水(100ml)洗;
水相以二氯甲烷萃取(100ml X 2),萃取液与乙醚溶液混合并,硫酸镁干燥,蒸干溶剂得粗品。
粗品减压蒸馏得目标化合物(42.9g, 94%),为无色液体。

实例2. LAH直接还原二芳基酮


LAH(35.6g, 0.93mol)溶于1400ml乙醚,起始原料(42g, 0.2mol)溶于400ml乙醚后滴加,回流反应6小时。
反应液冷却,滴加36ml水。
过滤,滤液蒸干溶剂,残留物减压蒸馏得目标化合物(22g, 61%),放冷后固化。

五、催化氢化法

一般来说,芳环α-位的酮或醛直接还原到亚甲基并不是很容易的事。
但对于某些特殊的酮而言是可以的,如芳环上带有许多富电子基团或二芳基的酮。
这类化合物的氢化相对易于进行,但一般也要在醋酸中或加入酸催化剂进行反应。

实例1. 以甲酸铵为氢源催化氢化芳基酮

起始原料(7.5mmol)和10%Pd/C(0.35g)混悬于10ml冰醋酸,氩气保护,无水甲酰胺(38mmol)一次性加入。
110°C搅拌反应10-30分钟。
反应完成后,加入50ml氯仿,过滤除去催化剂,并用20ml氯仿洗滤饼。
有机相合并,水洗(20ml X 2),饱和碳酸氢钠洗(20ml X 2),硫酸钠干燥。
蒸干溶剂得粗品,硅胶柱层析纯化得目标化合物。

实例2. 盐酸催化下氢化还原富电子芳基酮


起始原料(0.1mol)溶于300ml乙醇,加入浓盐酸(1ml)和5%的Pd/C(2g),常压氢化。
在氢气消耗停止后反应结束,过滤除去催化剂。
滤液蒸干溶剂得目标化合物。

实例3. 醋酸催化下氢化还原富电子芳基酮


起始原料(0.01mol)溶于35-40ml冰醋酸,加入5%Pd/C (0.2g),通入氢气,保持50-60°C,氢化7小时。
反应液过滤,滤液减压浓缩,加水稀释。
过滤获取生成的结晶,干燥,乙醇-水重结晶纯化得目标化合物。

六、NaBH4-TFA还原二芳基酮为亚甲基

该方法主要用于二芳基酮的合成。


50ml冰醋酸搅拌下冷却倒0°C,氮气保护。
NaBH4(2g, 53mmol)分批小心加入,45分钟内加完,形成混悬液。
起始原料(10mmol)溶于40ml二氯甲烷,滴加。
液滴接触到页面时,产生很浓的颜色,随之很块消失。
滴加速度的控制根据颜色消失的情况而定。
滴加完毕继续于室温和氮气保护下搅拌约20小时。
滴加冰冷却的2M NaCl水溶液淬灭反应。
反应液二氯甲烷萃取(60ml X 3),合并有机相,饱和Na2CO3洗(100ml),硫酸镁干燥。
蒸干溶剂得粗品,乙醇或异丙醇重结晶得目标化合物。

七、酮或醛衍生化后还原为亚甲基

对于有些结构复杂,带有多种敏感官能团的化合物,以上这些一步或一锅法无法将醛或酮的羰基直接转化为亚甲基,因此可能需要将醛或酮转化为其它官能团除去。
较为常见的方法是转化为醇羟基除去;
另外,可以将醛或酮转化为乙二硫醇的缩醛或酮,再用Raney Ni氢化还原为亚甲基;
另外,也有报道将醛或酮转化为对甲苯磺酰肼的腙,再用DIBAL或NaBH(OAC)3还原。

实例1. 醛或酮转化为乙二硫醇的缩醛或酮,再用Raney Ni氢化还原为亚甲基


化合物1(2g),醋酸(30ml),乙二硫醇(2ml)混合,室温下滴加BF3-乙醚(4ml),滴加完毕继续室温搅拌6小时。
加入冰水,用乙醚和氯仿萃取。
有机相合并,碳酸氢钠溶液洗至醋酸消失,水洗,硫酸钠干燥。
蒸干溶剂得油状液体,放置后成为晶体。
乙醇重结晶得化合物2(1.85g, 针状结晶)。

化合物2(650mg),Raney Ni(0.9g),无水乙醇(75ml),混合后加热回流7小时,过滤除去催化剂,乙醇洗滤饼。
滤液合并,减压浓缩至干,得油状液体(513mg)。
用10ml乙醇溶解,加入Raney Ni(300mg),通入氢气,氢化4小时。
过滤,滤液减压浓缩至干得油状液体(513mg)。
硅胶柱层析纯化得化合物3(212mg, 48%)。

实例2. 醛或酮转化为对甲苯磺酰肼的腙,再用DIBAL还原


化合物1(851mg, 5mmol)、对甲苯磺酰肼(931mg, 5mmol)加至5ml甲醇中,加热至爆沸,随后室温反应24小时。
反应液减压浓缩至干,戊烷洗,得结晶固体3(1.7g, 100%)。

化合物3(338mg, 1mmol)混悬于2ml 无水二氯甲烷,冷却到0°C,氮气保护。
滴加2.5ml 0.9M DBAL的正己烷溶液。
滴加完毕后搅拌15分钟,小心加入3N NaOH水溶液(2.5ml)。
正戊烷萃取,硫酸镁干燥,精馏得目标化合物(103mg, 66%)。

实例3. Sc(OTf)3催化下,用TBS-NH-NH-TBS与醛或酮成腙后还原为亚甲基
近来,哈佛的Adrew Myers在其关于腙衍生物工作中报导了有效的低温Wolff-Kishner还原。
在Sc(OTf)3催化下,用TBS-NH-NH-TBS与酮或醛成腙,再加入tBuOH/tBuOK在DMSO中可将粗品腙进行有效的低温Wolff-Kishner还原成10
另外,可以对酮腙卤化物如11,或根据不同的条件制得1,1-二卤化物,对醛腙卤化可得1,1-二卤化物13


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