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第一部分：研发型工艺研发流程总结

研发型的工艺，更注重的是路线的选择和工艺路线的打通（改进反应或后处理的方法，不再像药化那样需要过柱等不适合放大生产的纯化手段）。经过药化合成和初步活性测试，初步筛选出活性好的化合物后，有希望进入临床的。会由工艺部门进行目标化合物的工艺研发。

为临床前的研究提供纯度、晶型等合格的产品即可，（100-1000g级别）。

1.首先，会参考药化合成路线，并查阅文献，以期初步找到适合工艺的路线。

2.基本路线确定后，就是对每一个中间体合成方法的优化。

  1）一个反应，要想从最初的反应完毕低纯度、后处理需要过柱等不适合工艺生产的纯化手段的、收率低，做到不需要过柱、反应转化率高、纯度高、杂质少并且小，这是一个很不简单的过程。但是如果做到了，相信你心理一定会有一种成功喜悦的。

2）想要做好工艺，不仅要有一个清晰的逻辑思路，还要有一个科学的方法。

第一，要先分析该反应的反应机理，只有知道了机理，才能知道如何去改进操作，以期减少杂质的产生。初期，在反应杂质比较多的时候，最好是有LCMS等的分析。对于主要杂质，需要的话可以分离（过柱子、刷flash、走Prep-HPLC等）出来鉴定一下（LCMS& NMR）。

第二，根据机理，来确定如何投料，到底是先加A，再滴加B，还是反着滴加。基本确定后，就可以开始筛选温度、反应投料比例（一般第二个底物1.1-1.5eq.根据实际情况尽量少加吧）、溶剂、催化剂/碱等。基本这些都筛选好了，反应会得到很大的改善。相信我，每一个反应都是有灵魂的，它到底需要何等的配比需要你慢慢去发现，去琢磨。

第三，就是要考虑后处理了。反应如何淬灭，用何种溶剂萃取，何种溶剂洗涤，用多少量的溶剂来保证水相损失在可控制范围。（淬灭，根据反应类型不同，特殊性选择，不做过多说明了，一般用到了，百度就行。对于溶剂，我个人其实很喜欢IPAc，感觉这个溶剂真的是一个很强大的溶剂。对于水相，我想提一下，饱和氯化钠溶液，这个东西有时候真的很不错）。此处，不得不提一个重要词汇，结晶和打浆。结晶，我个人认为这就是工艺的灵魂了，结晶真的是一门艺术。要想不过柱子，来拿到比较纯的产品，（对于是固体的产物）结晶是首选。一般情况，结晶出来的产品都是很纯的（好的话纯度一般99+），晶型也好。这里一般还是需要筛选结晶溶剂和结晶溶剂比例的，当然还有温度。一般的操作都是选一个中等溶解度的溶剂作为良性溶剂，一般加1个体积溶解，然后滴加不良溶剂（2-5体积），使之析晶，过程中可以加入晶种，降低温度来帮助析晶。（注：对于结晶，此处不详谈了，之后会有详细的经验总结）

第四，拿到干净的产品后，就是考虑收率的问题了，这就是需要细致的去考虑各个操作了，比如溶剂用量，水相残留，结晶后结晶母液残留等等。到这里，对于一个步骤的工艺，基本就成型了。

3. 当然，必须提及的是，分析是工艺的眼睛，这个眼睛一定不能太菜。只有及时可靠的分析数据支撑，才能清晰的了解改进操作到底是不是有利于反应，该如何继续前行。

此处，作者暂时就想到了这么多，之后会持续性补充进去的。

第二部分：生产型工艺研发流程总结

药物研发进入临床一期，此时需要大量的产品来满足临床研究，就需要对工艺进行详细的研发及优化，以期能够在工厂生产（1-100kg级别）。进入临床二期三期，就需要对工艺进行深一步细致研发，要求工艺简单、稳定、规范化，以达到最后的商业化生产。

1.工艺从研发优化到生产的基本流程

1）           所采购的主原料是否正确， LCMS和¹H NMR进一步鉴定确认。按照产物分析方法，测定其纯度、重量含量，以及杂质大小和位置。

2）           辅料以及用到的溶剂按照产物分析方法进行定位。

3）           若反应产生比较大的杂质，则需要从结构上分析反应机理（一定要知道反应机理，并大概写出可能的副产物），并改进。

4）           通过过柱等手段首先拿到较纯的产品，送分析做定位和标准品。

5）           要求分析人员开发合适的方法。

以上工艺研发初期准备工作完毕。

6）           开始筛选溶剂、温度、催化剂、碱等条件，优化改进工艺条件。

7）           筛选后处理萃取溶剂。

8）           测试产物溶解度（后续会详细介绍具体操作及方法），并初步确定结晶方法。

9）           基本工艺确定以后，书写工艺研发报告（包括实验具体操作细节）。

10）       根据研发报告，送由安全分析部门做工艺安全评估，并出具工艺安全性评估报告（内容如：DSC、C80、RC1等的测试）。

11）       进一步优化工艺，并作稳定性实验，采集相应数据。如：延长反应时间的稳定性，如果有滴加操作，要有延长滴加时间的稳定性、如有萃取，要有分层稳定性、后续有浓缩要有浓缩稳定性、如有打浆，要有打浆稳定性，等等。

12）       工艺优化完毕确定后，要书写简要的研发分析报告，并转交分析人员，完善后，工艺分析方法报告转移至工厂。

13）       工艺研发报告、工艺安全性评估报告、工艺分析方法报告均转移至工厂后，要书写批记录（母本起草）。通知工厂项目工程师，预定安排生产用反应釜。

14）       工厂生产。

2. 工艺研发及优化中需要注意的要点：

1）  研发要注意工艺的PMI，一般好的工艺要求PMI低于50，20-30为佳。反应体积最好小于10V，若大于10V，则最好再继续优化一下，特殊的反应除外。

2）对于反应中控点控制，一般要求原料要小于1%。每一步的杂质越小越好，越少越好。对于主要杂质，一般都要求做杂质鉴定。对于API，HPLC中大于0.02%的杂质都要求做杂质分析，鉴定结构。特别是最终产品。（之前做过一个项目，最后一步，产品是一个盐，在成盐过程中，所用的酸和溶剂甲醇酯化了，最后结晶完毕，产品中残留了约0.8-1.5%的该酯。在第三批生产中，因为中间出了小问题，导致反应时间延长，导致这个杂质酯出现。该酯这实验室小试过程中并没有出现，因为量小，时间短，并没有检测到，包括客户的小试实验也没有这个杂质。该酯经检测验证，测试PGI（基因毒性）显示不合格。而这个东西，尝试了很多方法死活除不掉，结果这50kg的料就废了。最后邮寄给客户，不知道他们怎么处理了，反正很生气，反正这个项目后续的生产不给做了。）

3）在生产选择反应釜的时候，一定要提前核算自己反应和后处理体积数，以便选择合适的反应釜，避免生产中途碰到尴尬的问题。（一次生产中，我们生产反应体积7V，后处理体积40V，投料20kg。由于工厂反应釜安排比较紧张，结果最后给安排了一个3000L的反应釜。大家都没有想太多，这个小细节没注意，生产投料完毕，加完溶剂发现，最小搅拌体积都在200多L，搅拌桨根本搅拌不到，瞬间慌的一批。好不容易通过反应釜底阀通氮气鼓泡把这个问题解决了，又发现温度计探头探不到，瞬间心都凉凉了。好在是低温，工艺做的比较好，工艺比较稳定，根据经验和上面温度计测控的数据，硬是反应完毕了，也没有变质。）这可见，做工艺要注意各种细节，前期研发的一个小细节，可能在生产中就问题百出。也说明把工艺做的稳定的重要性。

4）对于使用不锈钢反应釜的反应，一定要做不锈钢腐蚀测试。在小试反应中加入不锈钢片，验证反应有没有问题，查看不锈钢片有没有被腐蚀。

5）  对于一些有特殊要求的反应，比如忌氧忌水反应，确定是氮气置换还是要鼓泡，或者要使用高纯度氩气。

6）  对于一些危险反应，要有相应的安全措施和操作章程，比如含氰基化合物，叠氮化合物，恶臭化合物，剧毒化合物，强腐蚀性化合物等。

7）对于打浆的产品，需要选择过滤方式，是压滤还是甩滤。对于甩滤，最好不要使用正庚烷等低沸点易爆的溶剂。曾经看见过甩滤溶剂是正庚烷的，那么大的钢结构炸了。想想都害怕。 

 

研发型工艺和生产型工艺，首先明显的差别就是数量上的差别了。其次就是前者不需要太细致，而后者则需要很细致的去研发，特别是各种稳定性数据的收集。

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最后编辑时间为: 2020-06-25 08:24 Thursday