众所周知，制备和修饰羰基化合物的方法在有机合成中至关重要。在许多涉及羰基的转化中，去饱和反应，即饱和羰基化合物向相应的α，β-不饱和对应物的转化，对于合成复杂的和生物学相关的分子特别重要。首先，亲电子的α，β-不饱和结构基序通常出现在许多具有生物活性的天然产物中（图1），这对开发新的药物具有重要的启发意义。另一方面，去饱和过程可以与其他转化相结合，从而导致β-官能化或同时进行羰基化合物的α，β-双官能化。
迄今为止，已经广泛地进行了酮和醛的去饱和。在各种创新策略中，钯催化氧化是一种直接，有效且温和的方法，已广泛用于复杂的分子合成中。相比之下，与普通酯和酰胺的相应反应则很少开发。经典方法通常涉及将基于硫或硒的离去基团引入α-碳，然后进行消除过程。最近，Maulide及其同事报道了通过亲电活化方法，令人印象深刻的一锅化学选择性硒（IV）介导的酰胺脱饱和反应（方案1a）。关于催化策略，纽豪斯系统地开发了一套钯催化的酯，酰胺，腈，酮和羧酸脱氢剂通过用新型的苯胺锂形成烯醇化物并随后将其金属过渡成锌，可以有效地实现这些目的（方案 1b）。另外，芝加哥大学的董广彬教授在之前的工作中采用了一种软烯醇化方法，用于在钯或铂催化(方案1c)下直接降低各种酯和酰胺的饱和度。虽然有效，但这些已建立的催化方法需要化学计量的强碱或强路易斯酸来进行羰基烯醇化，因为与酮和醛相比，酯和酰胺中的α-C−H键的酸性较低，因此在这些过程中会大量产生副产品。
受Stahl对钯催化的酮脱氢作用的开创性机理研究的启发，一个有趣的问题是催化烯醇化使用含有更多路易斯酸性金属和更碱性X配体（比羧酸盐更好）的双功能催化剂可以实现内酯和内酰胺的合成。金属络合物既可以用作路易斯酸又可以用作氧化催化剂，可以首先通过软烯醇化活化羰基底物，然后参与后续的脱氢过程。为了连续地供应碱以及维持相对中性的反应介质并最小化副产物的形成，从氧化剂缓慢地生成碱性X配体可能在策略上具有吸引力。在此，芝加哥大学的董广彬教授描述了铜催化氧化方法的初步发展，该方法可以有效地转化一系列饱和内酯，（方案 1d）。该反应在接近pH中性的条件下进行，叔丁醇是唯一形成的化学计量副产物。
首先作者进行了条件筛选，刚开始作者假设在较碱性的X配体(如叔丁氧基)和较软的L配体(可以有更强的反式影响)的情况下，α-C−H键的去质子化可以在相对温和的条件下(即较低的反应温度)以合作的方式实现。因此，预计不需要的自由基介导的进一步氧化可以最小化。为了验证这一假设，首先考察了磷化氢作为辅助配体，并使用过氧化二叔丁基(DTBP)作为氧化剂，以缓慢生成碱性叔丁氧基配体。令人高兴的是，当以内酯1a为模型底物时，以噻吩-2-羧酸铜(I)(CuTc)/CyPPh2 (20 mol %)为金属/配体组合，在80°C下以81%的产率分离出所需的不饱和内酯产物2a(表1)。然后通过对照实验探索每种反应物的作用。显然，铜催化剂，膦配体和DTBP都是这种转化所必需的（条目1-3）。除CuTc外，还测试了多种其他Cu（I）和Cu（II）配合物作为催化剂（条目4）。虽然CuOAc几乎同样有效，但其他Cu（I）物种，例如CuCl，CuSPh和Cu（MeCN）4 PF 6的效率低得多，表明羧酸盐配体的重要性。
虽然以前的铜介导的氧化反应大多使用吡啶型配体，但发现膦配体在这种转化中更有效(条目5)。吡啶、联吡啶和1，10-邻菲咯啉(1，10-phen)(L1−L3)的产率都很低。简单的三芳基膦是很好的配体。就配体(L4、−、L9)的电子效应而言，较多的富电子配体优于缺电子配体。有趣的是，单烷基二芳基膦被发现是最有效的。TBU和IPR取代的膦(L10和L11)的产率与CyPPh2相当，但三烷基配体PCy3(L12)的产率较低。此外，还检测了Buchwald配体(L13和L14)和双齿膦配体(L15和L16)，它们的反应效率都很低或没有反应活性。
DTBP是最稳定的过氧化物物种之一，其分解温度在100℃以上，是一种优良的氧化剂。过氧化异丙苯(OX1)以中等的产率提供了所需的产品；其他过氧化物，包括tBuOOBz(OX2)、BPO(OX3)和TBHP(OX4)，没有产生任何产品(条目6)。将催化剂/配体负载量降低到10mol%仍可获得2a，收率为58%(条目7)。对不同溶剂的调查表明芳香溶剂是最佳的(条目8−11)；相反，极性较高的溶剂1，4-二氧六环和二氯乙烯分别得不到产物或产率仅为20%。虽然80°C是最佳反应温度，但即使在60°C下也可以进行反应(条目12和13)。最后，在较低的浓度下进行反应，转化率较低，可回收大部分起始物质(条目14)，而较高的浓度会导致更多的底物分解(条目15)。
确定了最佳条件后，作者开始对底物范围进行了探索（表2）。首先，在δ-内酯的不同位置上的取代是可以容忍的（2a – ah）。（23）δ-烷基或-芳基取代的底物效果很好，相应产物的收率令人满意。在另外的可烯醇化线性酯的存在下，内酯部分仍选择性地发生δ-内酯（1j）的去饱和。α-苯基取代的δ-内酯未得到所需产物（2k）。相反，形成了α-二聚体作为主要副产物（见下文方案4）。当苯基被苄基取代时，以低收率（2l）获得一对脱氢产物异构体。当将i -PrPPh 2用作配体时，β-甲基取代的δ-内酯具有较高的收率（2m）。熔融内酯（1n）也是合适的底物。还检查了功能组的兼容性-（2o – ah）。令人欣慰的是，苯环上的各种官能团被耐受，包括氟化物（2r），氯化物（2s），溴化物（2t和2u），碘化物（2v），醚（2w – y），甲硅烷基（2z），腈（2AD），酯（2AE），三氟甲基（2AF），和叔酰胺（2AG和2AH），因为是富电子的芳烃（2瓦特，2X和2ac）和多芳族基团（2aa和2ab）。发现五元和七元内酯的反应性较低，尽管仍以中等收率获得了不饱和γ-内酯2ai。令人欣慰的，δ-内酯从生物活性天然产物，如α生育酚（派生2AJ），胆固醇（2AK），雄甾酮（2AL），和脱氢（上午02点），也顺利地得到所需的去饱和产物。应该注意的是，这些底物中的烯丙基和苄基CH键是可以容忍的。
还用Cu催化的方案测试了使酮和内酰胺去饱和的可行性。β，β-二取代或α，α-二取代的环戊酮和环己酮是有效的底物（4a – c）。特别是，该方法可用于使许多基于空间障碍的类固醇基底物（4d – h）脱饱和。此外，受保护的六元或七元内酰胺可提供中等收率的相应不饱和产物（6a– e）。在目前的条件下，与线性酯和酰胺的反应无法取得成果，这可能是由于α-氢的酸度进一步降低，这是正在进行的研究的主题。
为了研究该方法的实用性，进行了克级和十克级反应。当使用CyPPh 2时，以20.0 mmol的规模分离出所需的α，β-不饱和内酯2a，产率为86％（方案2）。100 mmol规模的反应使用廉价的PPh 3作为配体（24）得到13.4g产物2a。
作者接下来有对该反应的动力学和热力学做了研究，然后拟议了一个催化循环。尽管该反应的一些机理细节尚不清楚，并且仍在研究中，作者通过实验提出了铜催化内酯去饱和的假设。
铜（I）可以与DTBP反应生成LCuIIOtBu物种（B）和叔丁基氧代自由基，该自由基可以与另一当量的铜（I）快速结合而得到B。预期该过程是诱导期的原因，这与较高的[DTBP]缩短诱导期的事实是一致的。LCuIIOtBu物种B然后可以与羰基底物配位并促进随后的α-C–H键可逆去质子化。然后，生成的LCu（II）-烯醇化D或E可以与DTBP反应，生成Cu（III）中间体F，该中间体F会快速氧化消除得到去饱和产物，并最终再生LCuIIOtBu物种B。
总之，本文描述了铜催化内酯，内酰胺和环状酮的不饱和键的发展。该反应不需要化学计量的强碱或强酸，无硫/硒，并且对官能团的耐受性高。它使用第一行过渡金属催化剂和廉价的试剂，并且叔丁醇是唯一的化学计量副产物。另外，该方法是可扩展的并且操作简单并且避免了过氧化。初步的机理研究表明，羰基α-C-H键具有异常的可逆去质子作用，烯醇铜中间体的自由基特征以及DTBP氧化剂的关键作用。未来的工作将包括通过催化剂设计和更好地了解烯醇铜中间体的结构和反应性，进一步提高反应效率和底物范围。
本文由
http://pf-e.cn 创作，除注明转载/出处外，均为本站原创，转载前请务必署名
最后编辑时间为: 2020-06-30 00:18 Tuesday
官方招商
顶部按钮联系主管注册