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ZK作者/ 生物医药工程智库

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概述

有机物分子结构中的碳，氮、 氧或硫等原子上导入酰基的反应称为酰化反应，酰化反应的产物分别是酮 (醛)，酰胺， 酯或硫醇酯。

酰基是指含氧无机酸、 有机酸或磺酸的分子结构中去掉羟基后所剩的部分，这里主要讨论的是导入有机酸酰基的酰化反应。

酰化反应在药物合成中有着广泛的应用。 首先， 酰基是某些药物重要的药效基团，在许多药物结构中含有酰基。

此外，酰基也是药物合成中官能团转换的重要合成手段，酰基可通过氧化、 还原、 加成、 重排成肟等反应转化成其他基团， 另外，在涉及羟基、 氨基、 巯基等基团保护时， 将其酰化也是一个常见的保护方法。

酰化反应机理

按酰基的导入方式可将酰化反应分为直接酰化和间接酰化; 按酰基的导入位置可将酰化分为氧原子上的酰化、 氮原子上的酰化和碳原子上的酰化.。氧、 氮原子上的酰化一般均为直接酰化反应，而碳原子上的酰化既有直接酰化， 又有间接酰化反应。

一、电子反应机理

1、亲电反应机理

在氧、 氮和碳原子上的绝大部分酰化反应都属于亲电酰化, 这是因为在通常反应条件下, 羰基的 C原子显部分正电性。 由于酰化剂种类和酰化能力的强弱不同，又可将酰化反应历程分为单分子历程和双分子历程。

(1)单分子历程

酰化剂在催化剂的作用下解离出酰基正离子(1)，再与被酰化物发生亲电取代反应，生成酰化产物 (2)，其中酰化剂解离过程是反应的限速步骤，酰化速率仅与酰化剂的浓度相关。

采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于按单分子历程进行。

(2) 双分子历程

酰化剂的羰基与被酰化物结构中的羟基, 氨基间进行亲电反应, 生成中间过渡态 (3)，此步是反应的限速步骤。(3) 再解离出离去基团 Z负离子, 脱去质子生成酰化产物(2)。另外一种可能的机理是被酰化物与酰化剂羰基加成生成四面体过渡态 (4), 再脱去 z负离子, 脱去质子生成酰化产物(2)。 双分子历程中酰化速率与酰化剂和被酰化物的浓度都相关，为动力学上的二级反应。

一般采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰化剂的酰化反应趋向于按双分子历程进行。

(3) 酰化剂的强弱顺序

酰化剂的酰化能力与离去基团Z的电负性和离去能力有关，Z的电负性越大，离去能力越大, 其酰化能力越强 。Z的离去能力可通过其共轭酸HZ的酸性强弱来判断，而判断 HZ酸性强弱的最直接的方法是 HZ的pKa值。 

式中，Ka为HZ的电离平衡常数，也称为酸解离常数，而pKa=一lgKa，所以Ka或pKa的数值反映出酸性的强弱，K.越大或 pKa越小，酸性越强。 常见的酰化剂的活性顺序为:

上述强弱顺序不是绝对的，例如，某些活性酯或活性酰胺则为强酰化剂。 

(4)被酰化物的活性

被酰化物的亲核能力越强，越容易被酰化，活性大小可以用被酰化物R一YH 的碱性来衡量, 其碱性越强, 越容易被酰化。当被酰化物结构中的R相同时: RNH2＞ROH＞RH。

被酰化物结构中的R基团对其酰化的难易也有影响，就O-酰化和N-酰化而言，R为芳基时，由于芳基与N原子或O原子间的共轭效应，使N原子或O原子上的电子云密度降低而反应活性下降，所以RNH2＞ArNH2；ROH＞ArOH。另外，R基团的立体位阻对其活性也有影响，立体位阻大的醇或胺的酰化要相对困难一些，一般选用活性较强的酰化剂。

2、C-亲核反应机理

在通常的反应条件下，羰基的碳原子均显部分正电性，因此从酰化剂的角度来讲， 所参与的酰化反应都应为亲电酰化， 但在某些特定的条件下，可通过“极性反转” 的方法将其转变成具有亲核性的羰基，从而可以与某些具有亲电性的被酰化物之间发生亲核性的酰化反应， 例如,通过醛与活泼金属作用, 将其羰基转化成酰基负离子中间体。

亲核性的酰化反应通常发生C-酰化中，通过该反应可以制备不对称酮、1,2-二酮等化合物。

References:

[1]《药物合成反应》

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最后编辑时间为: 2020-07-22 00:20 Wednesday