缬草酸的全合成
Mulzer
J. Ramharter,J。Mulzer,Org。快报。 2009年,11,1151年至1153年。
DOI: 10.1021 / ol9000137
Mulzer的工作主要集中在小型,复杂和(大部分)高度氧化的天然产品上。今天的合成是GABA受体调节剂,缬草酸。对于未经证实的人,GABA受体(γ-氨基丁酸)是神经传递的关键组分,但具有多种类型和亚型,每种类型和亚型负责不同的身体表现。我将引用Mulzer的建议,即它可能在“恐慌症,多动症,运动协调能力差,学习缺陷,自发性癫痫发作......”中发挥作用。重要的是,它也是一个非常小的分子 - 234 gmol -1 - 因此药物化学家有足够的空间来修改结构。
Mulzer首先以外消旋方式完成合成,然后使用对映体纯的起始原料重复。在支持信息中,我们发现合成是(R) - 缩水甘油的五个步骤,但是以合理的产率(32%)。Grubbs I催化的 烯炔复分解完成了具有丙烯基侧链的环戊烯。这种二烯完全适用于 Diels-Alder反应。最初,他们曾计划以分子内方式进行这种反应,但这种方法最终失败了; 然后他们转向金属配位,这遵循Mulzer的过渡状态(如下所示)给他们产品作为单一的非对映异构体。
这完美地完成了目标的核心,只需要七个步骤来完成整个合成。大部分都是直截了当的,但我确实喜欢控制立体化学。内酯的还原和原位添加稳定的Wittig试剂允许侧链的附属物,保留烯丙基立体中心。然后,在氢气氛中使用 Crabtree催化剂,从所需的面上进行还原。最终,这五个立体中心中的两个是外来的,并且通过醇的氧化和更多取代的烯醇三氟甲磺酸酯的形成而被除去。然后使用Negishi偶联剂递送甲基 。
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最后编辑时间为: 2020-03-17 23:40 Tuesday
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