α-氨基酮广泛存在于生物活性分子，天然产物分子和药物分子中，所以它的重要性显而易见，但这些化合物并不能通过一步反应直接合成，目前合成α-氨基酮最常见的策略至少涉及两步反应，如先在α位引入叠氮基，硝基或羟氨基，随后用过渡金属如Pd，Pt或Raney Ni进行催化氢化，以获得相应的α-伯氨基酮（图1，A）， 但该方法存在化学选择性较差以及叠氮基或硝基中间体稳定性较差等缺点，所以极大的限制了其应用。另一种策略则是在碱性或有机催化剂催化条件下，利用酮和偶氮二羰基化合物制备α-肼基化合物（图1，B），虽然α-肼化反应有产率高且对映选择性良好等优势，但断开N-N键并得到所需的α-伯氨基酮仍需多步反应。

基于酮的α-羟基化反应-Rubottom氧化，美国莱斯大学László Kürti教授课题组首次报道了将烯醇硅醚转化为α-伯氨基酮的新方法：Aza-Rubottom氧化，即利用胺化试剂代替Rubottom反应中的氧化试剂，通过形成类似环氧中间体的（NH）-氮杂环丙烷中间体（图1，C），生成α-伯氨基酮，该方法非常适用于复杂分子的氮杂官能团化和衍生化。相关研究成果已发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b13818）。

图1 已知的α-氨基酮合成方法（图片源于DOI: 10.1021/jacs.8b13818）

在研究烯烃对映选择性NH-氮丙啶化反应过程中，作者发现，以HFIP为反应溶剂时，四取代富电子烯烃底物可在无过渡金属催化剂的条件下完全转化为相应的NH-氮丙啶，但反应速率较慢，所以作者考虑使用更富电子的甲基烷基烯醇醚（图2，1）来制备相应的α-氨基酮。作者通过对催化剂，亲电胺化试剂，酸碱性条件以及溶剂的反复筛选，最终确定以DPH（图2，3）为胺化试剂、iPr2Net为碱以及HFIP为溶剂时，反应能以最高产率获得目标产物（图2，1b）。

图2 反应条件的优化筛选（图片源于DOI: 10.1021/jacs.8b13818）

 在最优反应条件下，作者对反应的底物范围进行了考察（图3）。无论是苯基取代、烷基取代，还是带有杂环的底物均以较高产率得到目标产物，且作者成功地将此反应用于吲哚美辛衍生物的胺化，以上均证明了该反应的官能团适用性良好及其在药物化学中间体后期的官能团化中有巨大潜力。

图3 反应底物的范围考察（图片源于DOI: 10.1021/jacs.8b13818）

对于反应活性较低的烯醇醚，甚至带有羧酸盐取代基（图4，23b和24b）或缺电子杂环（图4，22b）时，以HOSA为氮源、过渡金属Rh或Cu配合物为催化剂时，反应均能以较高的产率获得带有吸电子取代基的α-伯氨基酮（图4）。

图4 反应底物的范围考察（图片源于DOI: 10.1021/jacs.8b13818）

通过相关文献的调研，作者认为HFIP的加速作用很可能是由氢键相互作用引起的，多个HFIP分子形成的高序溶剂聚集体，通过协同的氢键相互作用活化羟胺衍生的胺化试剂（图5）。这也就解释了为什么共溶剂的存在会降低产率，因为共溶剂会影响活性HFIP聚集体的浓度。

图5 推测的反应机理（图片源于DOI: 10.1021/jacs.8b13818）

结语：作者巧妙的从Rubottom氧化联想到Aza-Rubottom氧化，并成功开发了从烯醇硅醚合成α-伯氨基酮的新方法，直接一步合成了α-伯氨基酮，不仅没有其他反应所具有的缺点，更具有官能团适用性良好的优点，减小了复杂分子α-伯氨基酮的合成难度，更加丰富α-伯氨基酮的合成方法。

原文链接：https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/ipdf/10.1021/jacs.8b13818