苯并降冰片烯类在有机合成化学、催化剂、超分子、材料学和药物化学等领域发挥着越来越重要的作用。

常规的合成方法是通过芳炔和双烯的狄尔斯－阿尔德反应进行合成，邻氨基苯甲酸作为便宜易得的起始原料，被认为是合成芳炔的经典原料。然而，由于该方法存在重氮化反应、重氮苯正离子、芳炔等不稳定因素，因此该工艺对于工业化而言存在很大的安全风险。

近日，浙江工业大学的研究人员使用邻氨基苯甲酸在连续流反应器中开发出一条安全有效合成芳炔和苯并降冰片烯的工艺。

图1.从2-氨基-6硝基苯甲酸得到5-硝基苯并降冰片烯的反应过程及其副产物

作者选择2-氨基-6硝基苯甲酸（2）作为起始原料进行研究，其产物5-硝基苯并降冰片烯（1）是苯丙烯氟菌唑和吡唑萘菌胺等药物的关键中间体（图1）。

该工艺的一个严重缺点是亚硝酸酯和重氮化合物的危险性，亚硝酸酯因为其对空气敏感、对光敏感、易燃的特性使其易与空气或氧气形成爆炸性混合物 。同时，化合物3和化合物4极不稳定，在高温或搅拌不均匀的条件下极易发生爆炸，作者希望通过连续流技术来解决该工艺在釜式反应器中存在的安全问题。

图2. 亚硝酸戊酯的制备原理图

作者首先对异戊醇酯化这一步进行了连续流工艺的改造（图2），由于该反应在釜式反应器中存在强烈的反混作用，导致亚硝酸戊酯与盐酸反应降解产生大量的一氧化氮，因此需要及时将亚硝酸戊酯从反应体系中分离出去。作者分别对反应温度和停留时间进行了筛选（图3）。

图3.温度和停留时间对酯化反应的影响，亚硝酸异戊酯的纯度通过气相色谱进行测定

结果显示停留时间为200 s、反应温度为0 ℃时产物GC含量达到96 %，收率达到94 %。

图4. 化合物1的制备原理图

接下来作者对重氮化这一步进行了从釜式到连续化的改造（图4）。并对这一步的反应温度和停留时间进行了筛选（图5），在反应停留时间为20 s、温度为0 ℃时得到75 %的最高收率。

图5. 温度和停留时间对重氮化反应的影响，化合物1的收率通过化合物2进行计算

虽然酯化和重氮化的连续化反应都能成功运行，但是化合物1收率的提升并不明显，且重氮化合物累积引起的安全问题并没有完全消除。因此作者对连续流装置进行了改进（图6）。

图6. 化合物1的改进实验制备原理图

将最后一步狄尔斯－阿尔德反应纳入流动反应体系，通过实验筛选设定反应停留时间为30 s、温度为120 ℃时化合物1的收率提升至85 %，含量达到99 %。作者通过相应的表格对釜式工艺和连续流工艺的结果进行了对比（表1）。

表1.釜式工艺和连续流工艺的对比

由表中可以看出，对于该反应连续流工艺相比釜式工艺而言有着明显的优势。

 实验小结：   

• 作者利用连续流反应器开发了一个快速且高产的合成5-硝基苯并降冰片烯的工艺。

  
  

• 采用流动技术能够有效降低由亚硝酸异戊酯和不稳定重氮盐中间体引起的安全风险。

  
  

• 该工艺很容易适用于苯并降冰片烯类衍生物的生产，并且很容易通过几个高通量反应器并联的方式进行放大生产。