背景介绍

轴手性化合物广泛存在于多种天然产物、药物活性中间体、手性催化剂及配体中，因此，开发高效的合成途径实现轴手性化合物的构建具有重要意义。目前，经典的六元芳环轴手性骨架的不对称合成方法已有诸多报道。相较之下，五元芳杂环轴手性骨架的构建方法却较少，主要原因为此类骨架具有更低的旋转能垒，其合成也更具有挑战性。

最近，石枫团队和谭斌团队相继报道了手性磷酸催化吲哚 C3 位的不对称芳基化反应，构建了一系列吲哚联萘轴手性骨架 (Shi et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 116-121; Tan et al. Nat. Chem. 2018, 10, 58-64.)。Rodriguez 团队则通过中心手性-轴手性转移策略实现了呋喃联萘轴手性的构建 (J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 2140-2143)。另外，谭斌团队在手性磷酸催化下实现了 Paal-Knorr 反应的不对称应用，构建了吡咯 N 联芳基轴手性化合物 (J. Am. Chem. Soc, 2017, 139, 1714-1717)。但是，以上方法均有赖于特定芳环或其取代基的化学性质，且产物结构及官能团具有一定局限性。因此，开发高效且官能团兼容性较好的不对称方法学以构建结构丰富的轴手性产物依然具有挑战性和重要意义。

研究出发点

吡咯环作为芳杂环家族的重要成员，广泛的存在于各种天然骨架和药物分子中，化学家们也发展了各种相关的合成方法。其中，Barton-Zard 反应利用异氰基乙酸酯在碱性条件下与硝基烯烃进行快速关环反应，再经过异构化、消除反应能够合成各种取代的吡咯环。由于吡咯环不具有中心手性，该方法目前还没有被用于不对称研究中。尽管如此，作者注意到在此反应过程中会产生含有手性中心的中间体（第一步的 Michael 加成产物），因此设想若采用  β-位有大位阻的芳基硝基烯烃，其与异氰基乙酸酯在手性催化条件下经不对称环化 /HNO₂ 消除，有可能将中心手性转变为轴手性。更重要的是，Barton-Zard 反应底物兼容性好，作者期望在底物中引入适当官能团，合成多种五元吡咯轴手性化合物，并通过简单转化制得手性催化剂或配体，进而提升此方法的应用性。

图文解析

▲Table 1. Substrate Scope for Construction of 3-Arylpyrrole 3^a,b,c

^a Unless noted otherwise, the reactions were carried out with 1 (0.1 mmol), 2b (0.15 mmol), K₂CO₃ (0.2 mmol), Ag₂O (2.5 mol %) and L1 (5 mol %) in PhCF₃ (2.0 mL) at rt for 24-72 h. ^b Yield of the isolated product. ^c Determined by HPLC analysis on a chiral stationary phase. ^d The absolute configuration of 3d was determined by X-ray analysis. The other products were assigned by analogy. ^e The data in parenthesis were obtained with L5. ^f In ethyl acetate (2.0 mL) at 0 ºC for 24 h, and at rt for another 12 h. ^g Ee was determined after conversion to an N-Boc derivative. ^h 2a was used in toluene (2.0 mL) at 0 ºC for 24 h, and at rt for another 12 h. ⁱ After the completion of cyclization, DBU (0.2 mmol) was added for another 6 h. ^j At 0 ºC for 24 h. ^k After the completion of cyclization, CsOH (0.2 mmol) was used for another 6 h.

基于上述设想，作者设计并合成了具有一定位阻的硝基烯烃 1a，与异氰基乙酸酯 2b 经过一系列条件筛选后确定了最佳反应条件，以优异的收率得到高对映选择性的轴手性产物（具体筛选内容这里不做赘述）。在最佳反应条件下（个别条件需要细微调节，详见 Table 1），作者合成了各种官能团取代的吡咯联萘及吡咯联苯型骨架，并取得了良好至优异的对映选择性，尤其是异氰基二苯氧膦及异氰基磷酸酯的顺利应用，大大增加了产物的可利用性。

▲Table 2. Construction of Axially Chiral Five-Membered 3-Heteroarylpyrroles^a,b,c

^a Unless noted otherwise, the reactions were carried out with nitroolefin 4 (0.1 mmol), a-isocyanoacetate 2b (0.15 mmol), K₂CO₃ (0.2 mmol), Ag₂O (2.5 mol %) and L1 (5 mol %) in PhCF₃ (2.0 mL) at rt for 24 h. Then DBU (0.2 mmol) was added for another 6 h. ^b Isolated yield; ^c Ee value was determined by HPLC analysis on a chiral column. ^d At 0 ºC. ^e For 7 d, and CsOH (0.2 mmol) was added for another 6 h. ^f In toluene for 48 h, and CsOH (0.2 mmol) was added for another 6 h. ^g In toluene, at 0 ºC. ^h At -10 ºC.

在进一步的底物适应性考察中，作者将吲哚、苯并呋喃以及苯并噻吩衍生的硝基烯烃在标准条件下，结合 DBU 的进一步消除作用也能够顺利的制备一系列多官能团化的吡咯联五元芳杂环轴手性骨架。有意思的是，由吡咯衍生的硝基烯烃也能够较好的适应于该反应，得到手性的二联吡咯骨架。

▲Table 3. Isolation of the Key Intermediate and Proposed Catalytic Mechanism

吲哚衍生的硝基烯烃在标准条件下并不能顺利的得到轴手性产物，在反应过程中常常能够观察到明显副产物的生成，在加入 DBU 后能将其快速的转化为最终产物。因此，作者在不加碱的标准条件下使用 4a 和 2b 反应分离出副产物进行单晶培养并经过 X-ray 单晶衍射后，确定了其绝对结构为不对称 [3+2] 环化产物 5aa，在加入 DBU 后能够顺利转化为手性保持的芳构化轴手性产物。这就有力的证实了作者最初对该反应的预想，通过中心手性到轴手性的转化。

▲ Table 4. Construction of an Axially Chiral Bisphosphine Dioxide under PTC

另一方面，手性的 BINAP 及其衍生的 BINAPO 经常被作为手性配体或 Lewis 碱催化剂，在不对称催化领域内具有十分重要的地位。而这类催化剂的制备方法往往较为繁琐，导致其骨架类型较为单一，限制了其进一步发展。因此，作者设想是否能够在建立的标准条件下，使用新设计的底物 1i 和 2e 反应，高效快速构建这类具有潜在应用前景的轴手性骨架。遗憾的是，在原有的 Ag₂O/ 手性配体的催化体系下没能得到具有高立体控制的目标产物。庆幸的是，在尝试一系列手性相转移催化剂后，作者发现催化剂 C2 能够在 -20 °C 下借助 CsOH 的消除作用当量转化出具有良好手性控制的目标产物。

▲ Table 5. Synthetic Transformations and Application in Asymmetric Catalysis

在后续的研究中，作者期望将此产物做进一步的修饰或转化作为新型的手性催化剂或配体运用于不对称催化方法学中。将得到的产物 3i 重结晶得到手性纯产物，经过甲基保护、还原、格式反应后制得具有较大位阻的手性双功能叔膦催化剂 8，并将其运用于施敏教授发展的不对称 [4+2] 环加成反应中，取得了良好的立体选择性控制。

▲ Table 6. Stability Investigation of Diverse Axially Chiral Products

最后，在热稳定性试验中，作者分别考察了几种不同骨架的稳定性情况，发现吡咯联萘及吡咯联苯型骨架均具有较好的稳定性 (3b, 3y, 3v，8)。而吡咯联吲哚等五元芳杂环衍生的产物稳定性稍差，但在吲哚4 位引入取代基后能够有效避免其消旋化，增加产物稳定性 (5j vs 5a)。

总结与展望

通过采用氧化银结合手性膦配体活化异氰基底物与芳基取代硝基烯烃首次实现了 Barton-Zard 反应的不对称运用，高效构建了各种官能团化的吡咯联萘、吡咯联吲哚等芳杂环轴手性骨架，具有非常好的底物适应性。更重要的是，新型二苯氧膦取代的芳基取代硝基烯烃及异氰基底物也能很好的应用于该反应，一步构建具有潜在应用价值的轴手性骨架。并且，通过对反应中间体的捕捉确定了其绝对构型，证实了该反应是通过中心手性到轴手性的转移策略实现的。

另一方面，相转移催化作为该方法的有效弥补，实现了 BINAPO 型轴手性骨架的快速构建，有望在后续的工作中将其运用于不对称催化反应中。最后，作者也将产物进行简单的衍生化合成了一类新型轴手性的双功能叔膦催化剂，并将其运用于不对称 [4+2] 环加成反应中，实现了良好的手性控制，也证明了这类骨架在不对称催化中是具有潜在运用价值的。

▲ 共同第一作者：贺小龙，赵惠如；通讯作者：杜玮、陈应春；

通讯单位：四川大学华西药学院

论文DOI：10.1021/acscatal.9b00767