闭环复分解是烯烃复分解反应的变体，其中亚烷基部分被交换形成环。该反应最常用的催化剂是钼或钌的配合物。
介绍
烯烃复分解涉及交换两个亚烷基以从一种或多种起始烯烃产生两种新的烯烃。碳 - 碳双键的裂解伴随着两个新的碳 - 碳双键的形成。这种反应最初是在1931年观察到的，由Du Pont和其他制造商在1950年代进行了调查，最终由Calderon于1967年定义。部分由于其与石油化学工业的相关性，已经广泛研究了烯烃复分解反应。出现了四类一般反应：交叉复分解反应，两种烯烃的分子间反应; 开环易位聚合（ROMP），其中环烯烃开环形成聚烯烃; 开环复分解（ROM），开环形成二烯的环烯烃; 和闭环复分解（RCM），其中二烯的反应得到环烯烃和小的烯烃副产物。RCM是本文的重点（方程1）。
（1）
虽然闭环复分解的初始实施例中使用定义不清的金属催化剂，施罗克型钼催化剂如随后发展1和格鲁布斯型钌催化剂，例如2 - 6大大扩展RCM的范围和实用程序（等式2）。通常，钼催化剂显示出高活性但对空气或水不稳定; 钌催化剂活性较低，但表现出良好的选择性和官能团相容性。RCM已广泛用于有机合成以建立饱和和不饱和环; 该反应可用于形成碳环或杂环。
（2）
机制与立体化学
流行机制
普遍接受的烯烃复分解机理涉及一系列[2 + 2]环加成反应和环化反应，涉及反应物烯烃和催化金属碳烯（方程式3）。在RCM反应中，一种烯烃与催化剂的环加成得到含有侧链烯烃的金属环丁烷中间体7。在环化转化步骤中，排出小烯烃并形成新的金属卡宾中间体8，其仍含有系链烯烃。分子内环加成产生新的金属环丁烷9，其经历环化反应以排出金属卡宾催化剂并产生产物环烯烃。
因为该机理依赖于[2 + 2]环加成反应和逆环加成反应，所以通常每个步骤都是可逆的，从而产生烯烃产物的平衡混合物。在RCM反应中，通常设计反应物使得所需的环烯烃伴随有小的气态烯烃如乙烯或丙烯，其损失驱使反应向前进行。高度稀释的条件阻碍了分子间的复分解，从而也促进了RCM。
（3）
NMR和紫外 - 可见光谱研究已经澄清了Grubbs型（钌）配合物（方程式4）的反应中的一些机理细节。[5]在[2 + 2]环加成反应发生之前，需要失去膦配体以产生高反应性的14-电子络合物。第二代Grubbs催化剂3 - 6雇用反 ñ -杂环碳烯配体，以加速膦解离步骤。[6]
（4）
对映选择变体
闭环复分解已应用于动力学拆分和去对称化，后者更常见。在钼中具有立体中心的Schrock型络合物更常用作催化剂而不是具有手性配体的钌络合物。例如，手性钼配合物10催化乙烯基醚的去对称化以形成具有中等至良好对映选择性的二氢吡喃（方程式5）。[7]
（5）
通过去除对称RCM建立的杂环的进一步修饰提供了含有碳 - 碳双键的手性和非外消旋非环状结构。例如，Schrock型络合物11催化烯丙基硼烷的环化，烯丙基硼烷经历氧化以产生具有非常高的立体选择性和中等产率的手性二醇（方程式6）。[8]
（6）
范围和限制
催化剂
绝大多数烯烃复分解反应由钼（Schrock型）或钌（Grubbs型）的络合物催化。钼催化剂1在Grubbs型催化剂之前开发并且具有高活性，但该催化剂对空气和水的敏感性限制了其适用性。[9]钌催化剂2和3活性较低且不能再循环，但表现出比相当不加选择的催化剂1更好的官能团耐受性。
第二代Grubbs催化剂4 - 6包括一个强供ñ -杂环卡宾配体的反式的膦配位体，膦加速解离和它们的活性相对增大到2和3。[10] [11]此外，这些催化剂的基质范围大于第一代Grubbs型催化剂的基质范围。
基于钌的配合物具有两个一般限制。首先是它们在富含烯子的烯烃如烯醇醚（方程式7）存在下形成稳定的费歇尔卡宾的倾向。第二个是它们对路易斯碱的协调敏感性，这限制了它们与胺和膦等官能团的相容性（但是，保护策略可以规避这种限制;见下文）。
（7）
当选择用于RCM的催化剂时，重要的是考虑催化剂本身的反应性和基质和产物的结构。烯烃复分解的速率受烯烃取代模式的强烈影响，更多取代的烯烃反应更慢。反应性烯烃附近的空间位阻可能具有与烯烃取代相似的效果。
碳环的合成
钼催化剂1和第二代钌配合物4和5对于取代的环烯烃的合成最有效。末端烯烃通常是优选的底物，因为它们具有相对高的反应性。尽管从实用的观点来看，使用对空气和水敏感的催化剂1是不希望的，但在建立四取代双键的反应中可能是必要的（方程式8）。[12]
（8）
RCM对于制备中型环如环辛烯是有效的。典型的催化剂是钌配合物2和4。在底物中构象限制是必要的，以促进环化，但反应性烯烃之间的孪生二取代通常足以促进环化。具有更大刚性的基材可以产生更结构复杂的环辛烯（方程式9）。[13]已经报道了通过RCM合成九至十二元环，尽管已知的实例较少。
（9）
大环化合物可以以中等产率从烯烃制备，具有一定程度的构象偏差。例如，将RCM应用于（ - ） - terpestacin的全合成中以建立十五元环（方程10）。[14]
（10）
卤化物[15]和硼酸盐等官能团可以连接到反应性烯烃上，只要使用耐受性催化剂如2。由此制备的官能化环状产物然后可用于交叉偶联反应（方程11）。[16]
（11）
杂环的合成
闭环复分解不限于碳环的合成。含有碳 - 碳双键的杂环也可以通过RCM制备。尽管含氮和含氧环是最常见的产物，但也已经制备了含有磷，硅，硼，硫和其他元素的杂环。考虑烯烃的取代模式和催化剂的活性和官能团相容性仍然很重要。
由于路易斯碱性氮与钌的配位，Grubbs型催化剂在胺的环化中存在问题。然而，酰胺和其他受保护的胺可用于与Grubbs型催化剂的RCM反应中（方程12）。[17]
（12）
如在碳环的合成中，底物中的一定水平的构象偏差在中等和大杂环的合成中是重要的。例如，通过闭环复分解（方程13）有效地合成含有八元环的双环氨基甲酸酯。[18]含有超过九个原子的含氮环的合成倾向于是有问题的。
（13）
含有两个或多个双键的膦酸酯在催化剂2存在下环化。乙烯基优先反应形成五元环而不是七元环（方程14）。[19]
（14）
在烯丙醇和烯丙基硼试剂的交叉复分解反应中形成环状硼酸酯。用过氧化氢和氢氧化钠处理得到立体定义的烯丙基二醇（方程式15）。[20]
（15）
不饱和内酰胺是生物化学上重要的一类杂环，可通过闭环复分解制备。催化剂1在制备五元或六元内酰胺方面是有效的，但巴豆酰胺必须用作未取代的α，β-不饱和酰胺与钼配位，防止反应（方程16）。[17]
（16）
未取代的α，β-不饱和酯同样可以与金属中心配位并防止反应。在反应混合物中包括路易斯酸如异丙醇钛（IV）不会干扰复分解并防止与催化金属的配位，使丙烯酸酯反应（方程式17）。[21]
（17）
合成应用
闭环复分解已经应用于学术和工业领域的大量合成中。产物环的大小范围从五个原子到二十个原子或更多的大环。
已经使用闭环复分解作为关键步骤制备了几种具有细胞毒活性的大环化合物（方程式18）。[22] [23] [24]通过RCM建立的债券如图所示。
（18）
BILN 2061的合成中报道了闭环复分解的第一次大规模工业应用，BILN 2061是一种与丙型肝炎有关的蛋白酶抑制剂.Grela的复合物15包括NHC配体和易于从金属中心分离的芳基异丙氧基。 （方程19）。[25]
（19）
与其他方法的比较
由于烯烃官能团的合成重要性，在烯烃复分解出现之前开发了各种烯化方法。虽然其中一些具有分子内闭环变体，但其他一些尚未普遍用于合成环烯烃。链烯基卤化物或链烯基亲核试剂的交叉偶联反应，其建立与CC双键相邻的碳 - 碳单键，也已成为烯化反应的补充替代物。
尽管Wittig反应是合成无环烯烃的常用选择，但是已经报道了很少的Wittig环闭合的例子。相关的Horner-Wadsworth-Emmons（HWE）反应在分子内意义上更常用于合成环烯烃（方程式20）。[26]
（20）
Heck反应在钯催化剂和碱的存在下将烯烃亲核试剂与链烯基或芳基卤亲电试剂结合。当亲核试剂和亲电试剂存在于单一底物中时，Heck反应得到环烯烃（方程21）。[27]环化可能以endo或exo模式发生; 外的环化是最常见的在五元环的形成，而内切环化是在六元和七元环的地层典型。
（21）
丙二酸的碳钯化是第二种钯催化的合成环烯烃的方法。这种多功能反应可用于合成各种尺寸的环，并为8至12个成员的中型环提供补充方法（方程式22）。[28]
（22）
实验条件和程序
典型条件
大多数闭环复分解反应是在相当高的底物稀释度（10-50mM）下进行的，催化剂载量为5-10mol％，温度略高（25-110℃）。钼催化剂1对空气和水表现出极高的敏感性，因此使用手套箱是理想的。另一方面，钌催化剂在空气中更稳定，通常使用Schlenck管。标准后处理包括浓缩反应混合物，水萃取和通过硅胶色谱，重结晶或蒸馏纯化。由于标准程序可以留下痕量的钌，因此开发了更严格的后处理程序，使用额外的配体，[29]超临界流体，[30]和中孔硅酸盐[31]将钌浓度降至极低水平。
示例程序[32]
（23）
在氩气氛下将二烯前体（80mg，0.318mmol）溶解在新蒸馏并脱气的CH 2 Cl 2（20mL）中。将溶液再次用氩气脱气，并加入钌络合物2（13mg，0.016mmol，5mol％）。在回流下加热溶液24小时后，转化完成，如TLC所示（戊烷/乙醚，4：1，对 - 苯甲醛染色，R f 0.14）。真空除去溶剂，用硅胶（戊烷/乙醚，4：1 + 0.1％Et 3 N）原油柱色谱，得到环状磺酰胺（60mg，84％）：IR（CH 2 Cl 2） 2864,1614,1598,1350,1167cm -1; 1 H NMR（500MHz，C 6 D 6）δ7.66（d，J = 8.3Hz，2H），6.80（d，J = 8.1Hz，2H），6.36（s，1H），4.59（d，J = 4.1 Hz，1H），3.21（t，J = 9.2 Hz，2H），1.88（s，3H），1.81（t，J = 9.2 Hz，2H）; 13 C NMR（125MHz，C 6 D 6）δ143.7,134.5,131.7,130.0,128.5,111.1,47.7,29.9,21.4; HRMS-FAB（m / z）：[ M + H ] + C 11 H 13 NO 2 S的计算值，238.0902;实测值：238.0902。发现，238.0903。
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最后编辑时间为: 2020-03-31 00:32 Tuesday
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