前手性自由基与乙烯基吡啶的不对称加成反应

本文作者 Summer

吡啶是一种重要的氮杂芳烃，广泛存在于农用化学品、功能性材料、配体以及天然产物中。所以手性吡啶化合物的合成成为研究学者关注的重点。合成不对称吡啶最直接的方法即缺电子吡啶引发的前手性吡啶的不对称官能团化反应，但这种方法主要合成α-和β-取代吡啶化合物，关于合成γ-取代[1]吡啶化合物的报道还很少。另一方面，可见光驱动的光氧化还原反应已被证明是自由基化合物与乙烯基吡啶发生不对称加成反应最有效的方法之一。Brønsted酸和光能共催化不对称Minisci-型加成反应[2]，可以高收率和对映选择性得到α-取代季碳手性化合物，但只能以较低的对映选择性得到β-取代季碳手性化合物。关于对映选择性更难控制的γ-取代化合物的报道就更少了。在上述背景研究的基础上，河南大学江智勇课题组报道了光和Brønsted酸共催化醛、酮、亚胺与乙烯基吡啶的不对称极性反转型还原偶联反应，得到γ-四取代吡啶化合物。相关研究成果发表于

研究者：江智勇教授

研究者经历

• 1992年9月-1996年6月，浙江大学，化学系，理学学士

• 1999年9月-2004年1月，浙江大学，化学系，有机化学专业理学博士

• 2004年2月-2005年4月，香港浸会大学，化学系，博士后，合作导师：Wing-Hong Chan教授

• 2005年8月-2009年8月，新加坡国立大学，化学系，博士后，合作导师：Choon-Hong Tan教授

• 2013年4月-2013年10月，新加坡南洋理工大学，化学与生物化学学院，高级研究员

• 2009年8月至2018年，河南大学，河南省天然药物与免疫工程重点实验室，教授，博士生导师，国家百千万人才工程入选者，河南省特聘教授（有机化学）

荣誉奖项

• 河南省青年骨干教师（2010）

• 河南省教育厅学术技术带头人（2010）

• 河南省青少年科技创新奖（青年组）（2012）

• 河南省优秀青年科技专家称号（2012）

• 河南省第十一届青年科技奖（2012）

• 河南省学术技术带头人（2012）

• 河南省第十七届青年五四奖章（2013）

• 河南省教育厅科技进步一等奖（排名1，2016）

• 开封市优秀教师（2017）

• 河南省科技进步二等奖（排名1，2017）

• 国家“有突出贡献中青年专家”（2017）

以2-乙烯基吡啶1a和苯甲醛2a作为模板底物对反应条件进行优化后，作者发现，在3 W蓝光照射下，0.5 mol％的DPZ和8 mol％手性磷酸C1作为最优催化剂，1.5 equiv HE-1和35 mg3Å MS作为添加物，CHCl3:C6F5H= 4:1为最优溶剂，在-50 ℃条件下反应60 h，能以93%的收率和90%的对映选择性得到目标产物3a。

Table 1 反应条件的优化

在最优反应条件下，作者考察了乙烯基吡啶和苯甲醛的底物范围。各种取代的芳基醛、1-萘醛、杂环醛以及肉桂醛均具有较好的耐受性，能以良好至较高的收率和对映选择性得到相应产物。但烷基醛不能适应该反应条件，不能得到相应产物。令人高兴的是，3-甲基、3-氟、4-甲基、4-甲氧基取代的2-乙烯基吡啶能很好的适应反应条件，可以适当的收率和良好至较高的对应选择性得到相应产物。令人失望的是，4-位为吸电子基、5-位和6-位取代的2-乙烯基吡啶以及4-乙烯基吡啶均不反应，不能得到相应产物。通过简单的条件优化后，4-乙烯基吡啶能以优异的收率和良好的对应选择性得到相应产物。

Table 2 乙烯基吡啶和醛的底物扩展

紧接着，作者对吡啶衍生物与酮反应合成γ-四取代手性吡啶化合物的自由基反应进行了探索。以1a和苯乙酮4a为模板底物，作者对反应条件进行了简单的筛选，最后能以较高的收率和对映选择性得到目标产物。在最优反应条件下，作者考察了2-乙烯基吡啶和苯甲酮或亚胺的底物范围。各种取代的2-乙烯基吡啶和苯甲酮都能很好的适应反应条件，能以中等至较高的收率和良好的对映选择性得到相应产物。值得一提的是，2-氟苯乙酮为底物得到的相应产物可以进一步转化为天然产物雌酮。

Table 3 乙烯基吡啶和酮的底物扩展

然后，作者又对吡啶衍生物与亚胺的自由基反应进行了探索。各种取代的亚胺以及4-乙烯基吡啶能很好的适应反应条件，能以适当的收率和较高的对映选择性得到相应产物。但其它2-乙烯基吡啶和烷基亚胺不反应。

Table 3 乙烯基吡啶和亚胺的底物扩展

为了阐明反应机理，作者又做了一系列的对照实验和DFT计算。根据实验和计算结果，作者推测可能的机理：在可见光照射下，HE会转化为HE•，DPZ、羰基或亚胺会被活化。紧接着，HE•和*DPZ还原乙烯基吡啶发生单电子转移还原反应，而HE•和*DPZ分别转化成PyH+和DPZ•−。DPZ•−会进一步还原羰基化合物得到α-碳自由基。在手性磷酸和PyH+的作用下，活化的乙烯基吡啶与α-碳自由基反应，经历手性磷酸-活化的乙烯基吡啶-还原的羰基化合物复合物中间体，发生质子耦合电子转移(PCET)反应，最终得到R-构型目标产物。

Scheme 1. 反应机理解析

河南大学江智勇课题组报道了第一例光和手性磷酸共催化前手性自由基与乙烯基吡啶发生不对称极性反转型还原偶联反应，能以良好的收率和较高的对映选择性得到γ-四取代吡啶化合物。其中前手性自由基是醛、酮、亚胺经历单电子转移过程生成的。同时，通过对照实验和DFT计算阐明了反应机理以及手性磷酸在反应中所起的作用。这是第一例有机催化不对称加成反应，构建γ-四取代吡啶骨架的报道。但该反应的底物范围和收率还有待提高。

1. Wang, S.; Li, X.; Liu, H.; Xu, L.; Zhuang, J.; Li, J.; Li, H.; Wang,W. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 2303. DOI:1021/ja511143b

2. Proctor, R. S. J.; Davis, H. J.; Phipps, R. J. Science2018, 360, 419.DOI: 1126/science.aar6376