所述分子内Heck反应(IMHR)是芳基或链烯基卤化物与同一分子中的链烯烃的耦合。该反应可用于制备具有各种环尺寸的碳环或杂环。手性钯配合物可用于合成非外消旋形式的手性分子内Heck反应产物。
介绍
Heck反应是钯催化的芳基或链烯基卤与烯烃的偶合,形成取代的烯烃。[2]反应的分子内变体可用于产生含有内或外双键的环状产物。由分子内Heck反应产生的环大小范围为4至27个原子。另外,在手性钯催化剂存在下,分子内Heck反应可用于建立具有高对映选择性的三级或四级立体中心。[3]还开发了许多串联反应,其中中间体烷基钯络合物在β-氢化物消除之前在分子内或分子间截取。[4]
(1)
机制与立体化学
中立途径
如公式所示。2,Heck反应的中性通路与氧化加成的芳基或烯基卤化物的成配位不饱和钯(0)配合物(典型地结合到两个膦配体)开始,得到复杂的我。膦配体的离解随后烯烃的缔合产生络合物II,并且烯烃向碳 - 钯键的迁移插入建立了关键的碳 - 碳键。插入以超面的方式进行,但插入期间烯烃和钯 - 碳键之间的二面角可以在0°至约90°之间变化。插入后,β-氢化物消除得到产物和钯(II) - 氢化络合物IV,其通过碱还原为钯(0)。[5]
(2)
阳离子通路
使用手性膦的大多数不对称Heck反应通过阳离子途径进行,其不需要膦配体的解离。氧化加成的芳全氟磺酸的产生阳离子钯芳基络合物V。然后该机制如在中性情况下那样进行,不同之处在于在整个过程中钯上存在额外的配位不饱和位点。因此,烯烃的配位不需要配体解离。仍需要化学计算量的碱以将钯(II) - 氢化络合物VIII还原为钯(0)。[6]银盐可用于在芳基卤化物的反应中引发阳离子途径。[7]
(3)
阴离子通路
涉及乙酸钯(II)和膦配体的反应通过第三种机理阴离子途径进行。[8]碱介导钯(II)氧化膦配体氧化成膦氧化物。然后氧化加成产生阴离子钯配合物IX。卤化物的损失导致中性络合物X,其经历类似于中性途径的步骤以再生阴离子络合物IX。类似的阴离子途径也可能在大体积的钯三(叔丁基)膦配合物的反应中起作用。[9]
(4)
建立第三纪或第四纪立体中心
不对称Heck反应建立了四元或三元立体中心。如果迁移插入产生与钯 - 碳键相邻的季中心(如在三取代或1,1-二取代的烯烃的反应中),则朝向该中心的β-氢化物消除是不可能的并且它保留在产物中。[3]同样地,β-氢消除是不可能的,如果一个氢顺式与钯-碳键是不可用的。因此,可以在构象限制的系统中建立三级立体中心。[10]
(5)
范围和限制
分子内Heck反应可用于形成各种尺寸和拓扑的环。β-氢化物消除不需要是反应的最后步骤,并且已经开发了串联方法,其涉及截留在通过另外的反应物迁移插入后形成的钯烷基中间体。本节讨论由分子内Heck反应形成的最常见的环大小及其一些串联和不对称变体。
5- Exo环化,其建立具有环外烯烃的五元环,是分子内Heck反应中最容易的环化模式。在这种和许多其他分子内Heck环化模式中,环状通常产生顺式环接合。[11]
(6)
6- 外环化也很常见。Heck反应催化剂的高稳定性允许在高温下合成高应变。在下面的实施例中,芳烃和烯烃必须都处于能量上不利的轴向位置以便反应。[12]
(7)
当涉及小环或大环时,最常观察到Endo环化。例如,5- 外环化通常优于4- 外环化。[13]在环庚烯, - 辛烯和 - 壬烯的合成中,内型产物的产率随着环尺寸的增加而增加。[14]
(8)
IMHR发起的串联反应已得到广泛探索。在迁移插入后产生的钯烷基中间体可以在第二烯烃(分子内或分子间)存在下进行第二轮插入。[15]当二烯参与分子内Heck反应时,插入得到π-烯丙基钯中间体,其可被亲核试剂截取。这个想法适用于( - ) - 吗啡的合成。[16]
(9)
不对称IMHR可以建立三级或四级立体中心。BINAP是在此背景下使用的最常用的手性配体。IMHR的一个有趣的应用是基团选择性去对称化(对映基团选择),其中手性钯芳基中间体主要与一个对映双键进行插入。[17]
(10)
合成应用
分子内Heck反应的高官能团耐受性允许其在合成路线的非常晚期使用。在(±)-FR900482的合成中,IMHR以高产率建立三环系统,而不会干扰附近的任何敏感功能。[18]
(11)
完全分子内串联Heck反应用于合成( - ) - scopadulicic acid。6-exo环化设定第四中心并提供新戊基σ-钯中间体,其经历5-外反应以提供环系统。[19]
(12)
与其他方法比较
与IMHR最接近的竞争方法是激进的环化。[20]自由基环化通常是还原性的,如果使用敏感的基质,会导致不希望的副反应。另一方面,如果需要,IMHR可以在还原条件下运行。[21]与IMHR不同,自由基环化不需要偶联两个sp 2 -杂化碳。在某些情况下,激进的环化和IMHR的结果是互补的。[22]
实验条件和程序
典型条件
IMHR反应存在各种实验问题。尽管大多数常见的Pd(0)催化剂是可商购的(Pd(PPh 3)4,Pd 2(dba)3和衍生物),但它们也可以通过简单,高产率的方法制备。[23]乙酸钯(II)价格便宜,可以用膦原位还原成钯(0)。通常使用每当量乙酸钯3当量的膦; 这些条件产生Pd(PR 3)2作为活性催化剂。二齿膦配体在不对称反应中是常见的,以增强立体选择性。
可以使用多种碱,并且碱通常过量使用。碳酸钾是最常用的碱,无机碱通常比有机碱更常用。还已经鉴定了许多用于Heck反应的添加剂 - 可以使用银盐来驱动阳离子途径中的反应,并且卤化物盐可以用于通过中性途径转化芳基三氟甲磺酸酯。在某些情况下,已经证明醇可以提高催化剂的稳定性[24],并且醋酸盐在阴离子途径后的反应中是有益的[8]。
示例程序
(13)
将酰胺(0.365g,0.809mmol),Pd(PPh 3)4(0.187g,0.162mmol)和三乙胺(1.12mL,8.08mmol)在MeCN(8mL)中的溶液在密封管中缓慢加热至120°。搅拌40小时后,将反应混合物冷却至室温,蒸发溶剂。将残余物进行色谱分离(负载有CH 2 Cl 2),得到标题产物316(0.270g,90%),为无色油状物; R f 0.42(EtOAc /石油醚10:1); [α] 22 D +14.9(c,1.0,CHCl 3); IR 3027,2930,1712,1673,1608,1492,1343,1248cm -1 ; 11 H NMR(400MHz)δ7.33-7.21(m,6H),7.07(dd,J = 7.3,16.4Hz,1H),7.00(t,J = 7.5Hz,1H),6.77(d,J = 7.7 Hz,1 H),6.30(dd,J = 8.7,11.4 Hz,1 H),5.32(d,J = 15.7 Hz,1 H),5.04(s,1 H),4.95(s,1 H) ),4.93(d,J = 11.1 Hz,1 H),4.17(s,1 H),3.98(d,J = 15.7 Hz,1 H),3.62(d,J = 8.7 Hz,1 H),3.17 (s,3H),2.56(dd,J = 3.5,15.5Hz,1H),2.06(dd,J = 2.8,15.5Hz,1H); 13 C NMR(100MHz)δ177.4,172.9,147.8,142.2,136.5,132.2,131.6,128.8,128.4,128.2,127.7,127.1,123.7,122.9,107.9,105.9,61.0,54.7,49.9,44.4,38.2, 26.4; HRMS计算。C 24 H 22 N 2 O 2的分子量:370.1681。实测:370.1692。
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最后编辑时间为: 2020-04-17 09:28 Friday
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