催化，不对称，分子内碳 - 氢插入涉及碳 - 氢键与金属碳烯的内部反应。后者通常由α-二氮羰基化合物和手性，对映体富集的过渡金属催化剂产生。将金属碳烯烃碳插入碳 - 氢键以立体控制方式建立新的C-H和C-C键。
介绍
在含有铜，铑和其它过渡金属的催化剂存在下，被羰基取代的将形成金属碳烯中间体。然后，这些反应性中间体可以参与环丙烷化或σ-键插入反应，这导致在金属碳烯的碳上形成两个新键。从有机化学家的角度来看，将金属碳烯烃插入CH键是特别有吸引力的转化。这种反应有可能建立具有高原子经济性和立体选择性的新立体中心，其受过渡金属催化剂的性质控制。分子内CH插入可能是最发达的金属碳烯的σ-键插入，并且已知数十年。[2] 已经开发出过多的不对称变体，其建立具有高立体选择性的手性五元或六元环（方程1）。
（1）
已知许多不同的金属在重氮羰基化合物存在下形成金属碳烯[3]，但只有铑（II）络合物产生可进行可预测的CH插入反应的卡宾。Dirhodium tetracalkboxylate和相关的复合物与桥接LX型配体已成为立体选择性CH插入的最佳催化剂。式。图2提供了在分子内CH插入反应中使用的最常见的铑催化剂的概述。这些配体衍生自氨基酸。
（2）
机制与立体化学
预先机制
四羧酸二吲哚的轴向位置通常由两个配位配体占据，这使得每个铑中心的总电子数达到18.形成可与α-二氮羰基化合物反应生成金属碳烯的活性催化剂，其中之一配位配体必须解离。在配体解离后，产生16-电子铑中心，其可与重氮基团反应形成重氮配合物。金属碳烯形成的速率确定步骤是从该重氮络合物中失去二氮，其产生金属碳烯中间体（方程式3）。[4]
（3）
金属 - 碳双键的碳是亲电子的，并且可以参与具有富电子σ和π键的加成反应。关于CH插入机制的一个重要争论集中在插入过渡状态的性质上。卡宾碳可以通过三中心过渡态插入CH键，或者CH键可以通过四中心过渡态（方程式4）加入碳 - 铑双键。在后一种情况下从加合物中随后的还原消除将提供观察到的插入产物。
（4）
越来越多的证据支持三中心机制而不是额外还原消除机制。向铑中心添加氢将需要一种羧酸盐配体解离，但动力学数据不支持解离。[5]计算研究也支持三中心机制。[6]三中心过渡态在氢和碳烯碳之间形成显着的键，在CH键的碳上具有部分正电荷，在铑中心具有部分负电荷。碳 - 碳键形成和碳 - 铑键裂解随后发生，但同时沿反应坐标发生。
涉及金属碳烯的CH插入反应通常在富含电子的CH键处更快，包括与氧和氮原子相邻的那些能够稳定正电荷的物质。CH插入速率也受到取代的电子影响，三级CH键反应最快，其次是二级，一级和甲基CH键。然而，空间因子在CH插入反应的速率中也很重要。[7]例如，特别拥挤的二级CH键可能比附近的空间可接近的主要CH键反应更慢。[4]
影响对映选择性的因素
空间和偶极效应可能在观察到的大多数不对称CH插入的对映选择性中起作用。指向进入的CH键的催化剂的“面”可能在其外围具有部分负电荷，其中羧酸盐配体位于其上。这种带负电荷的“壁”导致基板中极化键的负端（以及空间庞大的基团）指向远离金属催化剂的表面。在方程式中的示例中。如图5所示，由于不利的偶极相互作用，右手过渡态是不受欢迎的，而对卡宾碳呈现不同的非对映异构质子的左手过渡态具有有利的偶极相互作用。[8]
（5）
范围和限制
合成α-二氮羰基化合物的方法
获得合适的α-二氮羰基化合物是分子内CH插入的先决条件。合成重氮乙酸盐的一种非常常用的方法包括用重氮甲烷取代酰氯（方程式6）。[9]重氮甲烷或三乙胺过量的应存在以清除该反应过程中形成的盐酸。
（6）
从磺酰基叠氮化物到烯醇化物的重氮转移是最常用的合成二氮羰基化合物的方法（方程式7）。[10]如果α碳原子与第二羰基，芳基，或乙烯基激活强碱是没有必要的。然而，未活化的羰基化合物确实需要使用强碱如LDA。
（7）
变形重氮转移是在弱酸性位置安装重氮基团的第二种方法。脱氟乙酰基重氮转移是概念上相关的，更新近的替代方案（方程式8）。[11]初始酸化未来的重氮碳，并且在导致除去甲酰基或三氟乙酰基的条件下用弱碱进行重氮转移。
（8）
用双烯酮直接酰化醇和胺并随后重氮转移为重氮乙酸酯和重氮乙酰胺提供了方便的途径（方程9）。[12]
（9）
分子内CH插入
重氮酯（最常见的是重氮乙酸盐）在分子内CH插入时形成内酯。γ-内酯（五元环）在这些反应中非常有利（方程10），[13]尽管在极少数情况下，观察到β-内酯。邻近β-位的氧原子为插入提供适度的电子激活。
（10）
改变催化剂的配体组通常对CH插入反应的结果具有深远的影响。使用类固醇衍生的重氮乙酸酯进行的一系列实验很好地证明了这一观点（方程式11）。[14]改变配体组和催化剂的对映体会强烈影响反应的位点选择性。当4-位被6位（Y = O）的羰基失活时，4位的插入根本不会发生。
（11）
重氮乙酰胺经历类似的插入反应以提供内酰胺。与重氮乙酸盐的大多数反应不同，β-内酰胺形成可能是重氮乙酰胺插入的重要问题。β-位被强电子给予基团强烈激活（方程12）。[15]
（12）
对于叔酰胺的反应，构象效应在CH插入的位点选择性中起重要作用。庞大的保护基团通常用于促进s-cis构象的优势（方程13）。[16]然而，观察到的β内酰胺，γ内酰胺的比率，和“tert'丁基插入产品可以依赖于微妙的方式在基板的结构。
（13）
重氮酮反应以高产率提供环戊烷，但是无论使用何种催化剂，都存在着名的差的对映选择性（方程式14）。[17]类似的观察也已经在重氮酮的环丙烷化反应中应用。[18]
（14）
当反应性CH键和重氮基团之间的系链不包括羰基时，产生环戊烷。适当取代的重氮酯已经成功地用于这些反应。最有效的催化剂包括邻苯二甲酰基 - 氨基酸（PTTL）配体（方程式15）。[19]
（15）
合成应用
CH合成的合成优势在合成带有单个立体中心的小化合物中是明显的。在插入步骤中使用催化剂的任一对映体提供了对所得化合物的任一对映体的简单访问。例如，在酰化和重氮转移后，使用Rh 2（4 S -MPPIM）4在（+） - 巴氯芬中建立具有高对映体过量的唯一立体中心。在相同的操作组（式16）之后，使用催化剂的相反对映体产生（ - ） - 巴氯芬。[20]
（16）
与其他方法的比较
目前已知的与铑催化的分子内CH插入直接相当的方法是反应的分子间变体，其最近已经开发出来（方程式17）。[21]分子间CH插入通常比可比较的分子内插入具有更低的产率和更多的副反应。由于环尺寸起重要作用，因此在分子内反应中更容易控制位点选择性。[22]
（17）
另一方面，分子间反应在CH插入步骤之前需要较少的基底细化。可以使用简单的基板，并且可以获得更宽范围的可能性。然而，目前，分子间CH插入的潜在无限范围受限于使用供体 - 受体类卡宾的需要。
实验条件和程序
典型条件
CH插入反应通常在模拟高稀释度的条件下进行，以避免金属碳烯的二聚化形成烯烃。通常通过注射泵将二氮羰基化合物加入催化剂溶液中。反应应在无水条件下进行，应注意反应介质或底物中的路易斯碱可通过与铑配位或与金属碳烯反应而干扰CH插入过程。
处理二羰基化合物时应小心，因为它们具有潜在的爆炸性和毒性。注意，重氮羰基化合物通常比相应的重氮烷更稳定。在重氮转移方案中处理磺酰叠氮时应格外小心，因为据报道这些会带来重大危害。[23]
示例程序[24]
（18）
用注射泵在5小时内加入2-重氮基乙酸4-氯苯乙酸（708mg，3.2mmol）的无水CH 2 Cl 2（20mL）溶液至回流的Rh 2溶液（4S） -MPPIM）4（22mg，0.016mmol）的无水CH 2Cl 2（80mL）溶液。真空蒸发溶剂，粗残余物通过硅胶色谱纯化（己烷/ EtOAc = 4：1），得到标题化合物（502mg，2.56mmol，81％），为白色固体：[α] D 26 -50.9（C = 0.7，氯仿3）; 1 H NMR（500MHz，CDCl 3）δ7.33（d，J = 8.5Hz，2H），7.16（d，J = 8.0Hz，2H），4.65（dd，J = 9.0,7.5Hz，1H），4.22（dd，J = 9.0,7.5Hz，1H），3.76（压差，J = 9.0,1H），2.92（dd） ，J = 17.5,9.0Hz，1H），2.62（dd，J = 17.5,9.0Hz，1H）; 13 C NMR（125MHz，CDCl 3）δ137.9,133.5,129.2,128.0,75.9,73.7,40.3,35.5; HRMS（m / z）：[M + H] + C 10 H 10 N 2 O 2 Cl 计算值，197.0369;实测值：197.0369。发现，197.0372。对映选择性测定如下：用LiAlH 4的THF溶液还原γ-丁内酯样品得到相应的二醇，然后用过量的三氟乙酸酐处理，得到双 - 三氟乙酸酯。通过GC在30-m Chiraldex B-DM柱上测定ee（95％）：t R（R）= 99.6min ，（S）= 100.4min（流速：1.0mL / min，烘箱温度100℃保持20分钟，然后0.5℃/分钟至140℃）。
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最后编辑时间为: 2020-04-17 09:27 Friday
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