铜催化的胺化是指在铜催化剂和碱的存在下胺与芳基或链烯基亲电子试剂的偶联以形成新的碳 - 氮键。
介绍
Ullman在1903年报道了金属介导胺化的最早例子之一，涉及在铜盐存在下胺的芳基化。该反应需要高温和化学计算量的铜盐，并且通常提供低产率。的产品。在铜介导的胺化作用仍然是现有技术的长时间之后，开发了钯催化的胺化反应，其没有遭受与Ullman反应相关的问题。[2]钯的相对较高的成本最终促使人们对铜催化的胺化方法（方程1）产生了新的兴趣，这些方法表现出选择性和反应性的趋势，这些趋势在某些情况下与钯催化的反应相互补充。
（1）
关于铜催化胺化机理的一些不确定性仍然存在，因为单电子转移（SET）和氧化加成/还原消除（OA / RE）途径都存在证据。在某些情况下，两种机制可能同时运行。尽管存在这种不确定性，但铜催化的胺化已经应用于许多天然产物的合成中。芳族或杂芳族卤化物是最常用的亲电子试剂，尽管烯基卤化物在许多情况下也是反应性的。胺可以是未活化的或含有吸电子基团以促进用中等强度的碱去质子化。
机制与立体化学
流行机制
铜催化胺化反应的一般过程涉及亲核试剂与金属中心的配位，C-X键的活化和C-N键的形成。这些一般步骤的细节仍在辩论中。特别是，亲电试剂如何被激活以及C-N键如何形成仍然有些不清楚。铜（I）酰胺配合物以与其它铜（I）配合物类似的速率反应的观察结果支持Cu-酰胺配合物的初始形成。[3]亲电子和C-N键形成的后续活化可以通过单电子或双电子过程发生。
已经针对该机制的这一部分提出了四种途径：OA / RE，SET，通过催化剂与芳烃的π-络合的亲核芳族取代，以及σ-键复分解。具体的实验为所有这四种机制提供了支持[4]，但OA / RE和SET机制似乎最有可能出现在大多数铜催化的胺化反应中（方程式2）。
在氧化加成/还原消除途径中，氧化加成首先产生铜（III）中间体，其中亲核试剂和芳烃都与金属连接。随后的还原消除产生产物并再生催化剂。这种机制得到了芳基卤化物（ArI> ArBr> ArCl >> ArF）的反应趋势和加氢脱卤作用的支持，加氢脱卤作用是通过β-氢化物消除酰胺配体，然后还原消除形成C-而发生的。 H债券。[5]
（2）
EPR光谱实验[6]和计算研究[7]表明铜（II）配合物参与一些铜催化的胺化反应。在从Cu（I） - 酰胺络合物到芳基卤化物（方程式3）的电子转移之后可以形成铜（II）络合物。从所得的自由基阴离子中失去卤化物，然后偶联芳基和铜，产生阳离子铜（I）络合物。随后的还原消除使催化剂再生并形成C-N键。
（3）
使图片进一步复杂化，大量证据表明，自由基中间体不参与铜催化的胺化反应。例如，含有自由基时钟的基质不会发生重排，并且在N 2下用铜（I）盐进行的反应比在空气中进行的反应更快。[8]氧化加成/还原消除最可能在连接铜（I）络合物的反应中起作用。[9]
范围和限制
铜催化胺化非常适用于制备芳基酰胺和N-芳基化杂环。尽管在某些情况下可以使用链烯基亲电子试剂，但更常用的是芳基亲电子试剂。在芳基亲电子试剂中，芳基碘化物反应最快，其次是芳基溴化物和芳基氯化物。芳基碘化物可在芳基溴化物存在下选择性地反应（方程式4）。[10]
（4）
带有吸电子基团的芳基氯化物和溴化物通常产生最佳产率，而富电子芳基溴化物和氯化物反应缓慢（方程式5）。[11]
（5）
在许多金属催化的交叉偶联反应中，杂原子与金属中心的配位阻碍了催化作用。铜催化剂不像钯催化剂那样容易受到这个问题的影响。事实上，六元杂环氯化物通常比芳基氯化物和五元杂环氯化物更具反应性，尽管前者具有配位活性的孤对电子。例如，在与苯并咪唑的偶联反应中，2-氯吡啶和2-氯嘧啶均产生比氯苯更高的偶合产物收率（方程式6）。[12] [13]
（6）
当与形成稳定的N-烯烃（例如酰胺和唑类）的亲核试剂配对时，烯基卤化物作为亲电子试剂是有效的。烯基卤化物的反应性在很大程度上不受给电子和取代基的影响。单取代的，二取代的和三取代的烯烃都已成功使用。通常观察到烯烃构型的保留，表明OA / RE机理（方程式7）。[14]使用的配体的是在烯基卤化物的反应通常必要的。
（7）
烯基氯化物的反应性远低于溴化物和碘化物，但它们可用于高温下的分子内偶联（方程式8）。[15]
（8）
氮亲核试剂在铜催化胺化反应中的反应趋势与钯催化的胺化反应相反。更多的酸性酰胺和唑类比未活化的胺更具反应性。苯胺在铜催化的胺化反应中是有用的偶联剂，但通常比胺的反应性低（方程式9）。[16]
（9）
使用钯催化剂难以偶联氨亲核试剂，但铜催化剂在与芳基卤化物的偶联反应中是有效的。氨水是一种方便的来源[17]，也可以使用氯化铵。[18]
伯胺和仲胺是有用的底物，但叔胺太受阻而不能有效反应。在该反应中使用了许多氨基酸，并且在α-碳上没有丧失构型纯度（方程10）。[19]
（10）
在铜催化的胺化反应中，唑类是高效的亲核试剂，酸性四唑是重要的例外（方程式11）。[20]杂环必须在唑的酸度之间取得平衡，这对于在机理的早期阶段形成铜 - 偶氮化物是重要的，并且对于C-N键形成步骤是重要的，对于偶氮化物的亲核性。在某些情况下，构成异构的N-芳基化产物的混合物可能是反应的限制，但C-芳基化很少成为问题。
（11）
由于其较大的酸性，酰胺通常在芳基化中比胺更具反应性。除了涉及吡啶酮和受阻亲电子试剂的反应之外，芳基化仅在氮气下发生，这可以提供大量的O-芳基化产物。[21]酰肼在与羰基相连的更酸性的氮上反应（方程式12）。[22]
（12）
合成应用
铜催化的胺化由于其简单性和官能团耐受性而具有合成吸引力。酰胺的烯基化和芳基化最常用于合成。该反应在一些含氮生物碱的合成中是天然的选择，因为它可以建立关键的碳 - 氮键。例如，伯酰胺的芳基化用于合成大环三环素的核心（方程13）。[23]所述的大环化合物是从芳酰胺中间体的末端的阐述。
（13）
伯酰胺的烯基化用于apicularen A的合成（方程14）。[24]该反应图示铜催化胺化的官能团耐受性，作为醇，酯，醚和酚基团被在反应条件下所有合理耐受性良好。
（14）
铜催化剂通常用于分子内内酰胺化[25]和宏观增强[26]反应。
与其他方法的比较
已知许多用于含氮基质的芳基化或烯基化的替代方法。一些最早的胺类化合物依赖于具有非电子缺乏芳烃的亲核芳族取代反应（方程式15）。[27]这些反应受到贫电子芳烃需求的显着限制。
（15）
最近的方法使用金属催化剂来促进C-N偶联。在这方面，铜催化剂的主要竞争者是钯催化剂，其促进亲核胺与亲电子芳基和链烯基卤化物在称为反应（方程16）的过程中的偶联。[28]的钯催化剂是不如酰胺和唑类化合物的反应的铜催化剂为有效的，但通常需要的反应时间比在胺的反应中的铜催化剂短。
（16）
当亲核胺和亲电子有机卤化物之间的偶联无效时，亲电胺化方法是潜在的替代方法。这些反应通常需要强碳亲核试剂，但可以在没有金属催化剂介入的情况下顺利进行。例如，芳基格氏试剂与硝基芳烃反应，在还原后处理后以良好的收率形成二芳基胺（方程式17）。[29] [30]
（17）
实验条件和程序
典型条件
各种各样的铜源，配体和碱可用于铜催化胺化。尽管铜（I）卤化物似乎是最常用的来源，但铜（0），铜（I）和铜（II）预催化剂都已成功使用。配体不是发生反应所必需的，但与使用配体的反应相比，无配体反应通常需要更高的温度和更长的反应时间。最常用的配体是二胺，如二甲基乙二胺（DMEDA），氨基酸如脯氨酸和二甲基甘氨酸（DMG），吡啶基配体如菲咯啉，和氧基配体如二醇和二酮。
在该机理的早期阶段，碱性是形成铜 - 酰胺络合物所必需的。通常，使用具有大阳离子（例如铷或铯）的无机磷酸盐或碳酸盐碱。极性非质子溶剂通常用于确保反应物的溶解度，尽管高沸点溶剂如甲苯在无配体反应中通常是必不可少的。微波辐射[31]和超声[32]已被用于加速铜催化的胺化反应。
示例程序[33]
（19）
将装有Teflon阀的烘箱干燥的10mL Schlenk管装入磁力搅拌棒CuI（9.5mg，0.050mmol）和Cs 2 CO 3。（650mg，2.0mmol）。将管抽空并用氩气再填充。在氩气逆流下，加入3-碘苯胺（219mg，1.0mmol）和5-氨基-1-戊醇（155mg，1.5mmol），然后加入DMF（0.5mL）和2-异丁酰基环己酮（34mg，0.2mmol）。 ）。将管密封并将混合物在氩气下在环境温度（22℃）下搅拌22小时。原料消耗后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并过滤。通过旋转蒸发除去溶剂，必要时加热，以确保除去大部分DMF。通过硅胶柱色谱（EtOAc /己烷）纯化残余物。通过旋转蒸发浓缩含产物的级分，并在高真空下干燥至少1小时以除去残留的溶剂。1 H NMR（CDCl 3）δ6.95（伪t，1H），6.07-6.04（m，2H），5.94（伪t，1H），3.60（t，J = 7Hz，2H），3.28（br s， 4H），3.06（t，J = 6Hz，2H），1.64-1.53（m，4H），1.47-1.42（m，2H）; 13 C NMR（CDCl 3）δ149.8,147.7,130.2,105.1,104.3,99.8,62.8,44.1,32.6,29.5,23.6。
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最后编辑时间为: 2020-04-17 09:27 Friday
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