三氟硼酸盐的交叉偶联反应是钯催化的反应，其导致亲电子有机卤化物或拟卤化物与亲核三氟硼酸盐的偶联。与硼酸亲核试剂相比，三氟硼酸盐具有几个优点，硼酸亲核试剂传统上用于Suzuki-Miyaura反应。
介绍
Suzuki-Miyaura反应涉及钯催化的亲电子卤化物或拟卤化物与亲核有机硼化合物的交叉偶联。传统上，硼酸在该反应中被用作亲核试剂; 然而，许多硼酸存在与原脱硼和不稳定性相关的问题。三氟硼酸钾（TFB）盐可以通过作为稳定的，受保护形式的硼酸来缓解这些问题。在质子溶剂和碱的存在下，TFB缓慢水解，形成在交叉偶联中有活性的硼酸。已经制备了多种TFB并成功用于交叉偶联反应（方程1）。
（1）
三氟硼酸钾盐可以通过用KHF 2处理直接由相应的硼酸（和其他有机硼衍生物）合成。它们直接的合成，官能团耐受性，易处理性和相对于硼酸的增强的稳定性使得TFB成为用于交叉偶联反应的流行亲核试剂。
机制与立体化学
预先机制
Suzuki-Miyaura与TFB交叉偶联的机制可能涉及与其他交叉偶联反应相同的一般步骤。[2]钯（II）预催化剂的还原产生活性催化剂，Pd（0）物质。将亲电试剂氧化加成到该络合物中产生有机钯（II）络合物，其在金属转移步骤中与有机金属亲核试剂反应，得到二有机钯（II）中间体。从该中间体中还原消除产生偶联产物并再生钯（0）催化剂（方程式2）。
（2）
氧化加成的速率通常与亲核试剂无关，与TFB的交叉偶联也不例外。然而，氧化加成可能是催化循环的转换限制步骤，因此对该步骤给予了相当大的关注。富电子配体通过增加钯中心的电子密度来加速氧化加成。此外，庞大的配体通过促进12-电子[LPd（0）]物质的形成来加速氧化加成，其比[L 2 Pd（0）]物种更快地进行氧化加成。
当使用三氟硼酸钾时，钯（II）预催化剂的活化机理是独特的。与许多交叉偶联反应不同，不发生亲核试剂与钯（II）催化剂还原的同偶联。相反，存在于反应混合物中的氟阴离子通过式（1）中所示的机理介导钯（II）还原为钯（0）。3. [3] [4]
（3）
从三氟硼酸盐的角度来看，金属转移反应是催化循环中最重要的步骤。硼酸需要碱将其有机基团转移到钯上，并且通过桥连羟基发生金属转移（方程式4）。[5]值得注意的是，三氟硼酸必须完全水解成相应的硼酸（或硼酸酯）转移金属化之前可以发生。据推测，从三氟硼酸盐原位产生的硼酸或酯的金属转移作用如式（1）所示。4。
（4）
与氧化加成一样，还原消除步骤与三氟硼酸盐的性质无关。消除的两个有机基团必须是顺式的 ; 已经采用具有宽咬合角的双齿膦配体来使有机基团顺式定位并彼此接近。[6]与氧化加成一样，[LPd（II）R 2 ]物种的还原消除比[L 2 Pd（II）R 2 ]物种更快。[7]由于这个原因，庞大的单齿膦配体促进还原消除，并已成为这些反应的流行配体类。
立体化学
立体定向是立体定义的烯基三氟硼酸盐的交叉偶联的标准。对于立体定义的烯基亲电子试剂，反应通常也是立体特异性的。然而，未优化的反应条件可能导致立体化学完整性的丧失。[8]反应的立体特异性允许合成具有明确定义的立体化学的共轭二烯，如式（1）中所述。5. [9]
（5）
范围和限制
三氟硼酸盐的交叉偶联反应范围非常广泛。与sp - ，sp 2 - 和sp 3 -杂化碳相关的富电子和- 氟三氟硼酸盐已成功使用; 然而，确实存在这些试剂的孤立限制。本节重点介绍了三氟硼酸盐与亲电子试剂交叉偶联反应的范围和局限性的代表性实例。
三氟硼酸盐亲核试剂
芳基TFB是这些反应中最常用的亲核试剂。事实上，所有取代模式和所有形式的给电子和取代取代基都已成功地掺入芳基TFB中，尽管具有邻位取代的空间位阻底物通常反应缓慢。[10]尽管贫电子的芳基和杂芳基硼酸往往受到protodeboronation，具有吸电子取代基（和一般的TFBS）芳基TFBS是这个问题的副反应（方程6）具有抗性。[11]
（6）
烯基TFB在交叉偶联反应中也表现出广泛的范围。特别值得注意的是乙烯基三氟硼酸盐，一种在合成中广泛应用的乙烯基化试剂（方程式7）。相应的硼酸迅速聚合。[12]
（7）
炔基TFB可以与的互补方法交叉偶联使用。炔基TFB的原硼酸化可能是一个问题，因此应避免使用质子溶剂。虽然乙炔基TFB不适合单偶联，但TMS-乙炔基TFB可用于在除去甲硅烷基保护基后安装乙炔基（方程式8）。[13]
（8）
伯烷基TFB和甲基TFB在与各种亲电试剂的交叉偶联中非常有效。亲核试剂中的官能团耐受性是实质性的：羰基化合物，烯烃，甚至环氧化物是可耐受的。已经开发了用于二级烷基TFB的交叉偶联的条件（方程式9），[14]但是与次级亲核试剂的许多交叉偶联反应一样，这些反应经常被β-氢化物消除所困扰。消除随后将烯烃重新插入钯 - 氢键可导致形成所需产物的结构异构体。
（9）
缺乏β-氢的烷基TFB不会遇到与β-氢化物消除相关的问题。例如，氨基甲基TFB已用于与芳基亲电试剂的交叉偶联反应（方程10）。[15]
（10）
亲电
芳基重氮和碘鎓是第一个与三氟硼酸盐亲核试剂一起交叉偶联的亲电子试剂。虽然产率有时适中，但这些亲电试剂在卤化物存在下选择性地反应（方程式11）。[16]
（11）
芳基卤化物和拟卤化物非常常用作与TFB偶联的亲电子试剂。芳基碘化物是反应性最强的底物，其次是溴化物和氯化物。作为一般警告，针对反应性较低的亲电试剂（例如芳基氯化物）开发的条件很少也适用于更具反应性的亲电子试剂（例如芳基碘化物）。发生这种情况是因为改变亲电子试剂的性质可能改变反应的转换限制步骤。此外，含有溴化物和三氟甲磺酸盐的底物可能遭受选择性问题，导致产率降低（方程式12）。[17]
（12）
在链烯基亲电子试剂中，最常用的是链烯基溴化物（方程13）。[18]通常，链烯基亲电子试剂的范围比芳基亲电子试剂的范围更受限制。例如，链烯基氯化物尚未成功用于与TFB的交叉偶联。
（13）
在sp 3 -杂化的亲电子试剂中，烯丙基或苄基卤化物可以与芳基，杂芳基和链烯基TFB偶联。例如，苄基氯与芳基三氟硼酸盐有效反应（方程14）。[19]
（14）
合成应用
三氟硼酸盐的官能团耐受性和增强的稳定性导致它们在有机合成中的广泛应用。当相应的硼酸的交叉偶联失败时，通常使用它们，如等式1中所述。15. [20]库马达耦合条件对这种转变也无效。
（15）
在一系列血清琥珀酸的合成中，使用链烯基溴和乙烯基三氟硼酸盐的交叉偶联来建立立体定义的共轭二烯，然后参与（方程16）。[21]
（16）
与其他方法的比较
尽管难以直接比较不同的交叉耦合方法，但可以对Suzuki-Miyaura反应与其他交叉耦合方法的关系进行一些一般性陈述。许多交叉偶联反应，例如Kumada和Negishi偶联，受到有机金属亲核试剂的有限空气稳定性的显着阻碍。[22]有机锡烷大部分是空气稳定的; 然而，Stille偶联的副产物对环境有害且有毒。[23]有机硅烷的Hiyama型偶联剂已成为环保型替代品。[24]有机硼化合物同样对环境友好; 然而，通过硼氢化和CH活化反应直接合成有机硼，使得Suzuki-Miyaura反应非常受欢迎。
硼酸的局限性是公认的，因此出现了各种受保护的有机硼化合物以解决与硼酸相关的挑战。三配位硼酸酯和硼酸在各种条件下易于分解; 然而，季铵化硼不会遭受相同的不稳定性。因此，许多受保护的有机硼化合物包含路易斯碱和硼中心的季铵化。季铵化还可以消除在交叉偶联反应期间对碱的需要。例如，可以通过用氢氧化钠处理硼酸来获得三羟基硼酸钠。得到的“反应”配合物不需要碱进行交叉偶联（方程式17）。[25]
（17）
MIDA硼酸酯包括具有路易斯碱性氮的螯合配体，其定位良好以与硼上的空轨道相互作用。硼酸盐本身可以通过与单独的硼酸（方程式18），[26]的一轮交叉偶联进行，并且MIDA硼酸酯可以进行色谱法（与三氟硼酸盐不同）。去除MIDA基团提供硼酸，其可以经历交叉偶联。MIDA硼酸酯受其原子经济性差和需要额外保护/去保护步骤的限制。
（18）
实验条件和程序
典型条件
任何交叉偶联反应的优化反应条件，包括三氟硼酸盐的反应条件，都在很大程度上取决于底物的性质。因此，建立单一“最佳”条件是不可能的。虽然传统上使用反复试验来确定理想条件，但是最近的高通量方法有可能加速反应的发展。[27]
通常，反应应在惰性气氛下进行。除了最具反应性的亲电子试剂外，还需要升高的温度。钯（II）预催化剂的使用优于钯（0）催化剂，因为后者在空气中不稳定。对于非常简单的底物，可以使用无配体条件，但是大多数底物需要螯合膦配体或大体积的单齿膦。羟基溶剂或共溶剂对于促进三氟硼酸盐的转移反应是必要的; 因此，反应混合物通常开始不均匀，但随着反应的进行变得均匀。建议使用脱氧溶剂以防止催化剂和配体氧化。最常用的碱是碳酸盐（在非极性溶剂中）和胺碱（在质子溶剂中）。
示例程序[12]
（19）
得到（E） - （4-苯基丁-1-烯-1-基）三氟硼酸钾（261.9mg，1.10mmol），2-溴-3-甲基 - 环戊-2-烯酮（175.02,1.00mmol）的混合物，加入Cs 2 CO 3（977mg，3.00mmol），Pd（OAc）2（11mg，0.05mmol）和PPh 3（26mg，0.1mmol）THF-H 2 O（10：1,4mL） ）。将反应混合物在70℃下在氮气氛下搅拌加热2小时，冷却至室温，并用H 2O（3mL）稀释。将所得混合物用Et 2 O 萃取。合并有机层，用1N HCl和盐水洗涤，干燥（MgSO 4），然后过滤。真空除去溶剂，粗产物用硅胶色谱（己烷）纯化，得到标题化合物（215.0mg，95％）：IR（纯）3025,2918,2852,1625cm -1 ; 1 H NMR（500MHz，CDCl 3）δ7.27（t，J = 7.5Hz，2H），7.20-7.15（m，3H），6.75（dt，J = 15.8,6.7Hz，1H），6.08（d，J = 15.8Hz，1H），2.75（t，J = 7.3Hz，2H），2.49-2.44（m，4H），2.39-2.38（m，2H），2.08（s，3H）; 13 C NMR（125.8MHz，CDCl 3）δ208.2,169.6,141.9,135.3,134.8,128.4（2C），128.3（2C），125.8,119.3,35.9,35.7,34.8,31.5,17.5; HRMS-CI（m / z）：M +计算值C 16 H 18 O，226.1357; 发现226.1348。
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最后编辑时间为: 2020-04-17 09:27 Friday
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