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   Aldol反应（又名羟醛缩合反应），是有机化学及生物化学中构建碳－碳键最重要的反应手段之一。其所得产物β-羟基羰基化合物，特别是b-羟基醛化合物是许多重要的天然产物和药物前体，在抗生素、抗真菌和抗寄生虫药物等方面有很重要的应用,如wailupemycin和fluralaner等[1-2]。自19世纪发现以来，Aldol反应已经有比较长的研究历史。近年来，在有机催化反应取得巨大成功的推动下，有机催化的芳香酮与芳香醛或高活性芳香酮之间直接不对称Aldol反应和间接不对称Mukaiyama Aldol反应均取得了积极的进展。但是，基于两种醛底物之间的直接或间接不对称催化的Aldol反应来高效高选择性构筑b-羟基醛化合物仍是该领域的一个巨大挑战，仅有几例基于手性Lewis碱催化的成功例子[3-6]。其原因在于：1）、醛底物之间存在自身Aldol反应，产物复杂；2）、反应后生成的醛能再次进行Aldol反应而形成低聚物，反应效果差（图1A-B）。此外，作为最小的烯醇化底物—乙醛，目前还是该领域的一个科学难题。仅有的一例非手性报道是Yamamoto教授于2006年使用大位阻的三（三甲基硅基）硅烷的乙烯醇硅醚作为底物，抑制反应后生成的醛的再次进行Aldol反应，以90%的产率得到b-羟基醛衍生物（图1C）[7]。因此发展一类高效、高立体选择性好和底物适用范围广的催化反应新体系是目前该领域面临的一个较长时期的重大挑战。

 

在本期科学杂志中，德国马克斯•普朗克煤炭研究所的Benjamin List教授领导的研究团队利用具有双轴手性骨架的亚胺二磷酰亚胺类催化剂silyliumimidodiphosphorimidate(IDPi)作为Lewis酸，在基于乙醛（乙烯醇硅醚）和醛的不对称Mukaiyama-Aldol反应方面取得突破性进展（图1D），高效合成了一系列手性β-羟基醛衍生物。反应具有操作简单、产率高、底物适用范围广和立体选择性好等优点。该研究的巧妙之处在于使用IDPi作为Lewis酸催化剂，在反应中发挥着如下重要的作用：1）、催化剂的活性位点三氟甲磺酰胺的强酸性，有利于活化烯醇硅醚底物，提高反应活性；2）、两个大位阻的BINOL骨架让这种空间受限的手性酸催化剂（Confined chiral acid）能够提供像酶一样带有活性中心的手性微环境，可进一步提高催化剂的立体控制能力；3）、该空间受限的手性催化剂有利于通过位阻效应抑制产物的进一步Aldol反应形成聚合物。这种“一箭三雕”的方法，同时解决了效率和选择性的难题。因此，他们所建立的催化体系在一定程度上解决了基于乙醛的不对称交叉Aldol反应这一科学难题。

图1.基于烯醇硅醚和醛底物的Mukaiyama-Aldol反应：（A）该反应存在着产物继续反应的局限性；（B）Mukaiyama-Aldol反应生成低聚物；（C）通过大位阻硅保护基来实现Mukaiyama-Aldol反应；（D）本工作的设计思想；（E）Mukaiyama-Aldol反应的催化剂的筛选。

 

作者首先选择商品化的底物3-苯丙醛和三乙基硅烷保护的乙烯醇硅醚作为模板底物对催化剂IDPi进行筛选，发现4c能够取得最优的对映选择性和产率（图1E）。同时通过对反应溶剂和温度等进行考察，发现最佳反应条件为氯仿作为溶剂，反应温度为-60oC。该体系催化结果非常优秀，底物普适性非常好，不管是直链或者含有a,b-支链的脂肪醛，还是芳香醛为底物，在IDPi的催化下都能以优秀的产率（70%-99%），优秀的对映选择性（87%-99%）得到许多重要的手性b-羟基醛衍生物。值得提出的是，对于不同的底物，都对应着一个最优的IDPi催化剂。为了证明此受限催化剂的优异性，作者做了一个对比实验，以苯甲醛和三乙基硅烷保护的乙烯醇硅醚为底物，当使用HNTf2为催化剂时产率仅为10%，而使用IDPi4e为催化剂时产率高达88%（图2A）。这充分证明此受限催化剂IDPi具有独特的优势。此外，底物乙烯醇硅醚上的硅基保护基的立体效应也对反应的产率发挥着决定性作用，通过一系列对照实验表明大位阻的硅保护基有利于抑制产物的进一步反应，提高了目标产物的产率（图2B）。随后，作者又对这一方法的应用价值进一步的评估，已克级规模成功合成了抗抑郁药度洛西汀（(S)-duloxetine）。他们以噻吩醛和三乙基硅烷保护的乙烯醇硅醚为底物，以IDPi4e为催化剂能以高达99%产率和99%的对映选择性得到手性药物前体，经简单两步转化后得到度洛西汀。此路线合成简单高效，原料易得，在大规模的工业生产度洛西汀（(S)-duloxetine）中具有广阔的应用前景。

作者根据催化结果和动力学实验，提出了如下的催化机理（图2C）。首先，催化剂IDPi和乙烯醇硅醚2作用生成IDPi-Si络合物7，随后醛与硅化的催化剂7可逆配位生成中间体8，8再与一份子乙烯醇硅醚2反应得到Aldol中间体，然后迅速离去得到最终产物3，完成一次催化循环。根据催化剂的晶体结构，作者推测产物的立体选择性来源。由于催化剂IDPi 3,3'-位的大位阻基团的屏蔽效应，使得乙烯醇硅醚对醛的亲核进攻只能从si-面进攻，得到R构型的产物，而无法从从re-面进攻得到S构型的产物（图2D）。该立体模型也通过了理论计算和动力学验证实验的证明。

图2.反应机理研究：（A,B）催化剂结构和硅基保护基对反应产率的影响；（C）可能的反应机理循环图；（D）立体过渡态模型

 

Benjamin List教授以IDPi作为受限Lewis酸催化剂，报道了第一例乙烯醇硅醚参与的不对称Mukaiyama-Aldol反应，该方法具有良好的底物适用性，产物的产率和立体选择性也非常优秀。这项具有里程碑意义的工作将激励化学家们开发丰富多样的人工模拟酶催化剂体系，实现更多挑战性的底物和催化反应。

 

参考文献：

1. Y. Hayashi, T. Itoh, S. Aratake, H. Ishikawa, A Diarylprolinol in an Asymmetric, Catalytic, and Direct Crossed- of Acetaldehyde. Angew. Chem. Int. Ed. 47, 2082-2084(2008).

2. J. Matsuo, M. Murakami, The Mukaiyama Aldol Reaction: 40 Years of Continuous Development. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 9109-9118(2013).

3. A. B. Northrup, D. W. C. MacMillan, The First Direct and Enantioselective Cross-Aldol Reaction of Aldehydes. J. Am. Chem. Soc. 124, 6798–6799 (2002).

4. S. E. Denmark, S. K. Ghosh, The First Catalytic, Diastereoselective, and Enantioselective Crossed‐Aldol Reactions of Aldehydes. Angew. Chem. Int. Ed. 40, 4759–4762 (2001).

5. T. Kano, Y. Yamaguchi, Y. Tanaka, K. Maruoka, syn‐Selective and Enantioselective Direct Cross-Aldol Reactions between Aldehydes Catalyzedby an Axially Chiral Amino Sulfonamide. Angew. Chem. Int. Ed. 46, 1738–1740(2007).

6. M. Markert, U. Scheffler, R. Mahrwald, Asymmetric Histidine-Catalyzed Cross-Aldol Reactions of Enolizable Aldehydes: Access to Defined Configured Quaternary Stereogenic Centers. J. Am. Chem. Soc. 131,16642–16643 (2009).

7. M. B. Boxer, H. Yamamoto, Tris (trimethylsilyl) silyl-Governed Aldehyde Cross-Aldol Cascade Reaction. J. Am. Chem. Soc. 128, 48-49(2006).

中科院青促会 冯宇

（中科院化学研究所）

评述论文：Confined acids catalyze asymmetricsingle aldolizations of acetaldehyde enolates（Science 12 OCTOBER 2018: Vol 362, Issue 6411）

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最后编辑时间为: 2020-05-05 00:25 Tuesday