嘧啶基团作为一种重要的结构单元,广泛用于农药、医药以及材料科学领域。例如,罗素伐他汀(Rosuvastatin)是很好的治疗高血压的药物(Figure 1A),美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合研发的基于肠促胰素作用机理的降糖药物沙格列汀(Gemigliptin)已在包括美国、印度和欧盟多个国家在内的46个国家获得上市批准,目前中国也已经上市(Figure 1B)。Arysta计划在美国开发杀菌剂fluoxastrobin系列产品,该主要以嘧啶结构为主要核心骨架(Figure 1C和1D),并且嘧啶化合物也可作为重要的合成子和中间体参与有机反应,还是可作为一类重要的有机光电材料核心分子。因此,如何高效、便捷地合成此类化合物引起有机化学家的浓厚兴趣。
Figure 1. 含氟取代嘧啶的生物活性类似物
含氟杂环化合物一般是通过在已有杂环中直接引入氟原子或利用含氟砌块在构建杂环时引入氟原子。杂环结构直接氟化的化学选择性及区域选择性一般较差,不仅需要较为苛刻的反应条件,还需要预先制备特定结构的杂环化合物;而采用含氟砌块法,反应过程中一般不涉及新的C-F键生成,反应条件温和,能高效、高区域选择性地合成含氟杂环化合物。
Figure 2. 多氟烷基取代嘧啶化合物的合成
基于这一想法,南京工业大学先进化学制造研究院的沈志良教授和罗德平教授课题组设想从简单的原料出发,发展了一锅法、多组分反应构建嘧啶类杂环化合物的通用方法。该方法为药物合成及功能性有机材料的合成研究提供了新的对象,利用烯烃、苄脒盐酸盐以及全氟碘代烷烃这三种组分,反应在铜催化剂(Cu(acac)2)、碱(三乙烯二胺)和氧化剂(过氧叔丁醇)的促进下,能以中等至良好的收率构建一系列多氟烷基取代的嘧啶衍生物(Figure 2和3)。
Figure 3. 多氟烷基取代嘧啶化合物的合成
在铜盐的催化作用下,反应设计的烯烃不饱和双键可以和全氟碘代丁烷发生自由基类型的加成反应(Figure 4),形成活性苄基自由基A。而活性中间体A易于氧化形成多氟烷基取代的羰基化合物B。碱性条件下,多氟烷基取代的羰基化合物B易于发生β-氟消除,形成不饱和羰基化合物中间体2a',最后通过与苄脒盐酸盐的分子间[3+3]环化以及进一步脱氟芳构化得到相应的多氟烷基取代的嘧啶产物。其可能的反应机理如Figure 4所示。
Figure 4. 可能的反应机理
上述工作得到南京工业大学科研启动经费的资助(Start-up Grant Nos. 39837118, 39837101, and 39837146),相关研究成果于近期发表在Chemical Communications 上,文章的第一作者为南京工业大学先进化学制造研究院的助理教授褚雪强博士。
该论文作者为:Xue-Qiang Chu, Bu-Qing Cheng, Yao-Wei Zhang, Danhua Ge, Zhi-Liang Shen and Teck-Peng Loh
本文由
http://pf-e.cn 创作,除注明转载/出处外,均为本站原创,转载前请务必署名
最后编辑时间为: 2020-05-06 00:17 Wednesday
官方招商
顶部按钮联系主管注册