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     自然界中处处可见微妙的选择性，例如生物体中手性物质的存在是一种普遍现象。在有机合成、药物研发、农药开发等领域，直接选择性地合成具有手性的脂肪族化合物具有重要的应用价值。人们通常将有机合成的过程比作建房子，对于脂肪族化合物，烷基-烷基键的重要性就像是框架结构之于建筑物。目前，人们主要利用过渡金属催化外消旋的二级烷基亲电试剂与烷基金属亲核试剂发生对映选择性交叉偶联反应的策略，来实现烷基-烷基键的构建并控制其立体选择性（图1a）。然而只有一小部分亲核和亲电试剂能同时实现高选择性和高产率的目标产物合成，并且烷基金属化合物的稳定性差，底物的适用范围也有限。

图1. 过渡金属催化外消旋的烷基亲电试剂参与对映选择性的烷基-烷基交叉偶联反应。图片来源：Nature

近日，美国加州理工学院（Caltech）的Gregory C. Fu教授课题组突破了传统的亲电试剂-亲核试剂交叉偶联策略，发展了手性镍催化剂参与的条件下外消旋的卤代烷烃与烯烃的对映选择性交叉偶联反应，由此完成了烷基-烷基键的高效、高选择性构建（图1b）。二级和三级卤代烷烃在以往的与烷基金属亲核试剂的交叉偶联中适用性较差，但在他们的策略中却可很好地参与反应。相关工作发表在Nature 上，第一作者为Zhaobin Wang博士。

Gregory Fu教授（左）与Zhaobin Wang博士（右）。图片来源：Caltech [1]

很多生物活性化合物具有羰基α位手性中心，发展对映选择性地合成该类化合物的方法具有重要的意义。早期的研究主要通过使用化学计量的手性助剂控制反应的立体化学，由此形成羰基α位手性中心。对于包含酸性氢的外消旋的二级α-卤代酰胺，目前尚无相应的不对称亲电试剂-亲核试剂交叉偶联反应的报道。作者提出以手性镍-双噁唑啉类催化剂实现了多种酰胺和烯烃的对映选择性偶联反应（图2a，1-19），并且产率和对映选择性都较好（比如1的ee值为94%，产率为84%）。另外，该过程在有水和空气的条件下同样可以发生，对映选择性不会受到影响，只有产率稍微减少（1，产率66%-78%），更重要的是，反应可以放大到克量级规模（如1的ee值为94%，产率为88%）。从实验结果来看，改变亲电试剂α碳（1-4）和烯烃（5-14）上的R取代基对对映选择性和产率影响都不大，由此证明该方法的适用范围广，同时证明在反应过程中是催化剂而不是烯烃的手性决定产物的立体结构（11-14）。

图2. 烯烃与外消旋的二级烷基亲电试剂的对映选择性烷基-烷基交叉偶联反应。图片来源：Nature

除了R取代基可以变化之外，的官能团同样可以改变，如仲酰胺（15-19）、叔酰胺（20, 21）、内酰胺（22-24）和酯（25，26）。这些底物中，除了叔酰胺曾报道可参与对映选择性的烷基-烷基偶联反应，其它底物还未有相关报道。反应的产物还可以一步转化为其它重要的手性化合物（27-31）。如果将α-卤代羰基化合物亲电试剂中的烷基取代基换为氟（32：ee值为89%）或者溴取代的位置在β位（33），甚至反应物中没有羰基（34, 35），反应依然具有良好的对映选择性和产率。以上这些反应都可在镍-双噁唑啉催化体系下进行，而以烷基金属试剂参与反应时底物适用范围较小。值得注意的是，1,2-二取代的烯烃在该催化体系下可以发生链行走反应，得到正烷基化产物，但适当位置修饰导向基团可以改变这一区域选择性，得到支链产物。

对映选择性的烷基-烷基交叉偶联反应最大的挑战是外消旋的三级烷基亲电试剂参与反应构建手性季碳中心。作者同样发现镍-双噁唑啉催化剂可以催化三级烷基亲电试剂（如α-卤代-β-内酰胺）构建手性季碳中心，产率和对映选择性都较好（图3a），这在以前还未曾报道过。从实验结果还发现，改变外消旋α-卤代-β-内酰胺的α烷基官能团对反应影响很小（41-46），很多端烯可以与其发生反应（47-52），改变β-内酰胺中氮修饰的官能团，产物的ee值依然超过97%，为进一步合成重要的化合物提供了条件（图3b，59-61）。

图3. 烯烃与外消旋的三级烷基亲电试剂的对映选择性烷基-烷基交叉偶联反应。图片来源：Nature

作者提出了两种可能的反应途径。第一种是烯烃在镍催化的条件下发生氢化硅烷化得到烷基硅烷，烷基硅烷作为亲核试剂进行传统的亲核-亲电交叉偶联反应。为了验证该过程的可能性，作者直接用烷基硅烷参与反应（图4a），但仅获得少量产物，由此证明该假设是错误的。另外一种是LBrNiII-Br（A）首先与氢化硅烷反应形成氢化镍物种LBrNiII-H（B），随后烯烃与B发生迁移插入反应形成烷基镍中间体LBrNiII-CH2CH2R（C），C继而参与亲电试剂-亲核试剂交叉偶联反应（图4b）。作者利用电子顺磁共振光谱对交叉偶联反应的过程进行表征，没有发现信号，证明催化循环过程中镍的氧化态一直是+2价（图4b）。作者还单独合成了A和C（图4c），当用A和C替换反应的催化剂时同样可以得到与标准条件下类似的结果（图4d）。因此作者预测Ni(I)配合物的作用可能是引发反应的进行。其可能是Ni(II)复合物先发生还原消除反应生成Ni(0)配合物，随后Ni(II)配合物与Ni(0)配合物发生歧化反应得到的。通过对比图4e和4f，当烯烃（如1-己烯）存在时，体系有两种烷基化产物生成，证明反应中B和β-迁移插入反应在第二种预测机理中的重要性。最后，作者还利用紫外-可见光谱对该反应进行表征，结果与猜想一致（图4g）。

烯烃与外消旋烷基亲电试剂的对映选择性烷基-烷基交叉偶联反应的机理研究。图片来源：Nature

——总结——

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最后编辑时间为: 2020-05-06 00:17 Wednesday