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‍二甲基亚砜（DMSO）是一种兼具低毒、优良溶解性和稳定性的重要极性溶剂，在实验室、工业以及医学等领域均具有广泛应用。同时，其作为一种通用试剂出现在许多广为人知的中，如Swern、Kornblum反应等，在现代中扮演着重要的角色。进一步地探索将DMSO作为强有力的合成砌块来构筑有机分子仍然是业界高度关注的课题，近年来已有大量报道利用DMSO作为甲基、醛基、硫甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基亚甲基、甲基亚磺酰基亚甲基、氰基等来源，对复杂的有机分子进行官能团化修饰。更为重要的，DMSO还可以提供次甲基合成子来源，通过序列化环化芳构化过程构筑杂芳环化合物。目前已见报道的利用DMSO作为次甲基源合成芳杂环的工作中，需要添加金属试剂或强氧化剂如K2S2O8，而且部分底物较为复杂，需要预官能团化。同时，已有报道合成案例多为六元氮（稠）杂环，如何利用DMSO原位次甲基化策略，通过更为温和普适的手段去构筑结构多样性的杂环骨架依然是十分重要的研究课题。

基于华中师范大学吴安心教授课题组长期专注于I2/DMSO组合体系作为工具化试剂在有机合成中的应用探索，在前期工作中作者已发展了一例铜促进的、从甲基酮、甲酸铵出发，利用DMSO中C-S键断裂原位生成次甲基，合成了多取代的吡啶衍生物反应（Adv. Synth. Catal., 2016, 358, 218−225.）（图1c）。同时作者也尝试从芳基酮醛、四氢异喹啉和硝基烯烃等亲偶极体出发，在酸促进下通过原位生成甲亚胺叶立德的捕获策略，一锅构筑了多取代吡咯,1-a]异喹啉骨架和天然产物片螺素骨架，并首次实现了片螺素G三甲醚的三步简易全合成（Organic Letters, 2017, 19, 2262-2265.）（图2）。作者期望在这些反应研究的基础上，通过进一步对底物进行上游追溯，利用DMSO原位次甲基化策略，从芳基甲酮和四氢异喹啉底物出发，实现碘介导下的形式上的[2+1+1+1]环加成反应，合成二芳酰基取代的吡咯[2,1-a]异喹啉结构。

图1. DMSO作为甲烯基源构筑C=C或C=N示例。

图2. 酸促进的分子间环加成策略合成片螺素骨架和片螺素G三甲醚。

该反应研究过程与思路如下：通过以苯乙酮和四氢异喹啉作为模板底物，考察了试剂反应比例、浓度和温度对反应结果的影响，最终得到最佳的反应条件：在封管条件下，苯乙酮、四氢异喹啉和碘的当量比例为2:2:1时，反应浓度为0.2 M，120 ℃下反应2.5 h后，可以80%的产率得到目标化合物。在最佳反应条件下，对（杂）芳乙酮的适用范围进行了相应的考量。反应具有广泛的底物适用性，苯环上取代基的电子效应对反应影响较小，各种取代的（杂）芳乙酮均能很好地完成转化。当底物苯乙酮苯环上连有各类电中性（4-Me）和给电子取代基（4-OMe, 3-OMe, 3,4-2OMe, 4-OEt, 3,4-OCH2O-, 3,4-OCH2CH2O-）时，能以较好的收率转化为相应的目标化合物（3b-3h）。而苯乙酮苯环上连有卤素基团（4-F, 4-Cl, 2,4-2Cl, 4-Br, 3-Br, 2-Br）时，反应可以很好地完成转化（3i-3o）,为进一步的官能团化修饰提供了可能。各类吸电子取代基苯乙酮底物（3-NO2, 4-NO2, 4-SO2Me, 4-CO2Me, 4-CN, 4-Ph, 4-CF3）也能很好地兼容于该反应体系中转化得到（3p-3v）。 (S, N, O) 杂芳基甲酮以及大位阻取代基团等也能顺利进行反应，以中等的收率转化为相应的目标化合物（3w-3ae）。此外，作者还开展了以苯乙酮和4-NO2取代的苯乙酮为底物与四氢异喹啉的交叉偶联反应，分离得到了含两种交叉产物在内的四种产物。产物（3i, 3m, 3ag）的结构得到了X 射线单晶衍射的进一步证实。

图3. 芳乙酮底物适用范围的考察。

为了探究反应的机理过程，作者设计了相关的控制实验。首先，苯乙酮可以在I2/DMSO体系中原位生成苯基酮醛，仅使用苯基酮醛替代苯乙酮在标准条件下反应不能得到目标产物。分子碘对于反应生成是必要的，添加HI也能检测到目标产物的生成。利用13C同位素标记的苯乙酮做底物时，通过产物的核磁共振和高分辨质谱结果可以排除甲烯基来源于苯乙酮的猜测。通过查阅相关文献发现，苯乙酮可以在DMSO体系中反应生成苯基烯酮结构。利用预制备的苯基烯酮和苯基酮醛以及四氢异喹啉在标准条件下可以高效的得到目标产物。

图4. 控制实验。

综合文献调研和上述控制实验的结果，作者提出了可能的反应机理。以目标产物3a举例说明。苯乙酮部分经碘代反应和随后的Kornblum氧化反应原位形成苯基酮醛，进一步的在酸性环境下和四氢异喹啉原位生成甲亚胺叶立德中间体。另一方面，DMSO在酸性条件下被活化后进一步和未碘代的苯乙酮作用，经历文献报道的中间过程，转化为苯基烯酮中间体。两个原位产生的中间体发生偶极环加成后，经碘作用氧化芳构化作用转化为目标产物。

图5. 可能的反应机理。

在该反应中，分子碘作为唯一的添加剂介导了苯乙酮和四氢异喹啉的形式上的[2+1+1+1]环，机理实验表明DMSO提供了次甲基来源，反应涉及了两个原位生成的中间体的环加成过程。反应条件温和、操作简便，能从简单起始底物一锅法构筑天然产物片螺素的主要骨架吡咯[2,1-a]异喹啉。该研究发表在Chemical Communications 上，论文的第一作者为华中师范大学硕士生郑恺鹭、庄诗怡，通讯作者为吴安心教授和武汉大学杨楚罗教授。

值得一提的是，该反应为吴安心教授课题组在I2-DMSO组合试剂介导下构建芳杂环结构体的工具箱（Toolbox）增添了新的反应类型，进一步丰富了该体系中杂环结构体的多样性。

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最后编辑时间为: 2020-05-18 23:32 Monday