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   《自然》杂志发表了一篇Scripps合成大牛Phi Baran的文章。他设计了一个巧妙的策略，把环加成反应的复杂性、碳碳偶联反应的灵活性和多样性结合在一起，加上手性去对称技术，快速合成了80多个复杂、多样、富含sp3杂化碳原子的有机小分子类药化合物，包括6个天然产物。作者以马来酸酐作为起点，用多个已知环加成反应合成不同大小的碳环和杂环，然后去对称同时立体选择性引入多个手性中心。最后利用自由基碳碳偶联反应（RCC）分步引入两组多样性取代基，完成复杂多样化合物库的建造。这样建造的分子骨架富含sp3杂化碳原子，应该有更好的理化性质。

   

   最近提出“结合为中心”药物研发理念的Stuart Schreiber曾在20年前提出一个当时很新颖的概念叫做多样性为目标合成技术（diversity oriented synthesis，DOS），区别于以单个分子为目标的复杂天然产物全合成、也区别于合成大量高度类似化合物的组合化学。有机化学技术可以合成少数非常复杂的化合物、也可以合成大量简单或高度类似化合物，但合成大量既复杂又彼此差异较大的多样化化合物非常困难。Schreiber当时提出的DOS和今天Baran的策略本质一模一样，只是Baran用的这个序列确实可以合成更多分子骨架。很多合成化学家都会在全合成的中后期做一些复杂中间体衍生物研究SAR，有些时候甚至在全合成最困难的最后几步把合成项目变成药化项目，也和这个理念类似。Danishefsky 把这个策略叫做Diverted total synthesis，施贵宝利用这个策略找到抗癌药ixabepilone。

   这个发表在《自然》这样高端杂志的工作也只合成了十来个分子骨架、不到100个类似物。作为对照DEL现在的记录是一锅做出40万亿化合物，可见同时获得分子复杂性和多样性的难度。环加成反应可以高效引入分子复杂性、但难以建造很多分子骨架，事实上用这个反应序列再建造新分子骨架将十分困难。碳碳偶联反应可以引入很多侧链、但对分子多样化和复杂性贡献有限。这个工作的另一个高难的地方是所有关键反应都是碳碳键生成反应。有机化合物根据定义是含碳、氢的化合物，常见有机化合物的大多数原子为碳原子。（化学、区域、立体）选择性生成碳碳键是有机合成的最难点因为反应中心太多，每个反应中心都需要单独活化。以至于提出点击化学的另一位Scripps大牛Sharpless认为碳碳键应该由生物体合成，化学家应该只开发效率较高的碳杂原子键的建造。虽然RCC可以引入很多侧链，但与形成碳杂原子键比还是效率差很多。

文章的一个卖点是富含sp3杂化原子。杂化是化学键理论的一个概念，碳原子有四个外层电子，基态分布是两个在1s轨道、两个在2p轨道。如同你有一套三室一厅的房子和四个沙发，平时根据需要两个沙发放客厅、另外两个分别放在两个卧室（另一个卧室没有沙发）。但发生化学反应时这两类轨道要杂化，sp3是杂化的一种、即四个轨道混合在一起分成四份等同轨道与其它原子成键。这类似你把三室一厅打通然后四个角各放一个沙发。杂化和药物设计有嘛关系呢？大概10年前Lovering分析了在开发不同阶段药物的sp3杂化碳原子分布发现越接近上市的药物sp3碳原子比例越大，有可能是有某些成药优势。后来多个研究显示sp3碳原子比例高的化合物水溶性、过膜性、代谢稳定性都更高。一般口服小分子药物含40%左右sp3碳原子。

这个工作对于建造多样化复杂小分子化合物库是个重要贡献，但是这个策略也只是小幅度提高了合成效率，可及范围与广袤的化学空间比还是沧海一粟。据估计分子量在药物水平的稳定化合物理论数字在10的60次方左右，分子骨架虽然没有标准定义但也是天文数字。这种一次建造十来个骨架的策略虽然比一次一个骨架的线性合成更高效，但显然还难以有效拓宽复杂多样性化合物库建造的瓶颈。后来并未有太多人参与DOS的发扬光大工作可能也是意识到虽然在技术上是个进步、但对解决实际问题还是杯水车薪。

来源：美中药源

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最后编辑时间为: 2020-06-08 02:12 Monday