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    烯烃的不对称卤官能化是一种有效的手性卤化物的方法，具有潜在的应用价值。在该合成过程中，烯烃到烯烃转移的过程和β-卤代碳正离子介导的途径是影响立体选择性的主要因素。因此，科研人员重点研究分子内不对称卤环化反应。

近日，德国柏林自由大学的Mathias Christmann教授课题组提出，利用手性磷酸做催化剂，酯类化合物的氧原子进攻卤鎓离子，水作为亲核试剂进攻酯羰基的合成方法，制备出环状半原酸酯中间体，中间体裂解得到目标产物对映体溴醇（Figure 1a）。相关文章以”Synthesis of Enantioenriched Bromohydrins via Divergent Reactions of Racemic Intermediates from Anchimeric Oxygen Borrowing”为题发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b06432）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在实验初期，作者以N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）为溴阳离子源对底物1t进行了测试。反应使用10 mol%的手性磷酸C1（CPA）为催化剂，且只添加了2.0当量的水，以良好的ee值得到2t和3t的混合物。有趣的是，作者用Et3N处理3t，使其发生分子内酰基转移，得到ent-2t（Figure 1b）。产率与ee值的关系表明了外消旋混合物（RRM）发生了区域发散反应。

为了筛选良好的酯辅助基团，作者使用C1作为催化剂，芳香基作为研究部位，探索空间和电子变化的影响（Table 1）。结果表明，芳基对位有供电子甲氧基取代时反应活性增加，而2,6-二取代基使反应活性显著降低（entries 5, 9）。这些结果与环状半原酸酯中间体的存在相一致，并暗示其参与了反应的决速步骤。最重要的是，3位和5位取代基的空间位阻增加对ee值有积极的影响（tBu>Ph>iPr>OMe），其中二叔丁基取代物得到的目标产物ee值最高（entry 13）。最终，作者以3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯甲酰酯为辅助基，CPA C5为催化剂，CH2Cl2为溶剂，以优异的收率和高ee值得到了2和3（entry 14）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者考察了反应的底物范围（Table 2）。苯环上对位或间位含有各种取代基的肉桂酯都能使反应顺利进行，并得到高收率、高ee值的目标产物 （entries 1−8）。值得注意的是，对位取代基的电子性质影响了反应速率，类似于辅助基团中的取代基效应。这证明了烯烃卤化和半原酸酯的形成在动力学上都是相关的。邻位取代苯基和1-萘基衍生物也同样适用于该反应（entries 9−11）。之后，作者对高烯丙基酯底物进行了考察，发现该类化合物均能顺利转化（entries 13−18）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者提出反应的基本原理（Figure 2）。反应的整个过程可以分为两个催化阶段，在第一阶段（非对映选择性溴环化），CPA通过活化NBS催化溴环化，水作亲核试剂进攻羰基碳，得到相应的具有优良非对映立体选择性的环状半原酸酯（INT和ent-INT）。第二阶段（外消旋混合物的区域发散反应），在手性质子酸的催化下，半原酸酯对映体可以折叠成不同的异构体。作者认为，目标产物的选择性是由于每种对映体不同氧原子的活化引起的。一些INT可能通过路径C裂解，生成少量的ent-3。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者提出手性磷酸催化外消旋中间体的溴环化/区域发散反应。该方法以易合成的烯烃、NBS、水为反应物，实现了烯烃的不对称卤官能化，且适用于不同类型的烯烃。

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最后编辑时间为: 2020-06-08 02:12 Monday