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   基于手性辅剂诱导的手性胺类药物的不对称合成一直受到研究人员的广泛关注，叔丁基亚磺酰胺是近年发展起来的一种新型手性辅剂，其近几年在手性胺类药物合成中的应用情况，这对于利用叔丁基亚磺酰胺辅助诱导合成手性胺类化合物具有重要意义。

1997 年，Ellman 课题组通过固相合成首次得到了物理、化学和光学性质均稳定的光学纯叔丁基亚磺酰胺，其作为合成手性胺的新型辅剂引起了研究人员的广泛关注，下面主要介绍叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物制备中的应用情况。

卡巴拉汀的合成

卡巴拉汀(rivastigmine，1)，化学名为(S)-N-甲基-N- 乙基-3-[ ( 1- 二甲胺基) 乙基] 氨基甲酸苯酯，是诺华公司研发的一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，临床用于治疗老年痴呆症，1998 年经EMA 批准上市。

以间甲氧基苯甲醛与(R) - 叔丁基亚磺酰胺缩合生成亚胺（2），然后与甲基碘化镁加成得化合物（3），再依次经脱保护、Eschweiler-Clark 甲基化及酚羟基脱保护得关键中间体（4），最后与甲乙胺基甲酰氯酯化得（1），该法合成手性胺产率高，ee 值大于98％。

2011 年，Arava 等以间羟基苯乙酮与甲乙胺基甲酰氯酯化，再与(S)- 叔丁基亚磺酰胺缩合、还原、水解，得到关键手性胺（5），最后再甲基化即得（1），该法总收率达76％，且ee 值100％。

硼替佐米的合成

硼替佐米(bortezomib，6)，是美国Millennium公司研发的蛋白酶体抑制剂，于2003 年获美国FDA 批准上市，临床用于治疗多发性骨髓瘤和复发性难治性套细胞淋巴瘤。其合成难点在于α- 氨基硼酸酯。

2008 年，Ellman 课题组报道了一条新路线，从(R)-叔丁基亚磺酰胺出发，通过双联频哪醇酯(B2Pin2)的不对称加成得关键中间体7，大于98:2，该路线成本低廉、便于生产。

盐酸西那卡塞的合成

盐酸西那卡塞( cinacalcet，8)， 化学名为N-[(1R)-1-(1- 萘基) 乙基]-3-[3-( 三氟甲基) 苯基]-1- 丙胺盐酸盐，2004 年经美国FDA 批准上市，临床用于进行透析的慢性肾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺癌患者的高钙血症治疗。

其制备方法是用萘乙酮与(R) -叔丁基亚磺酰胺缩合、还原，再与3- 卤丙炔反应得化合物9，再与间卤三氟甲苯偶联得化合物（10），再经还原、成盐即得（8）。

2012 年，Arava 等同样以萘乙酮为起始原料，与(R)- 叔丁基亚磺酰胺缩合、还原，再与1-(3- 卤素丙基) 间三氟甲基苯亲核取代得化合物11，最后水解、成盐即得（8）。

琥珀酸索利那新的合成

琥珀酸索利那新(solifenacin succinate，12)，是安斯泰来公司研发的一种M 受体拮抗剂，2004年被EMA 和美国FDA 同时批准上市，临床用于膀胱过度活动症患者伴有的尿失禁和/ 或尿频、尿急症状的治疗。

2014 年，Babu 等用2-(2- 溴乙基) 苯甲醛和(R) -叔丁基亚磺酰胺经缩合、与格氏试剂加成、亲核关环，再水解制得关键中间体(S)-1- 苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉( 13)，再和3- 奎宁环醇缩合、成盐得（12）。

甲磺酸雷沙吉兰的合成

甲磺酸雷沙吉兰(rasagiline mesylate，14) 是以色列梯瓦公司和丹麦Lundback 公司联合研发的第2代选择性单胺氧化酶-B(MAO-B) 抑制剂，2005 年在欧洲上市，临床用于治疗帕金森病。

用(R) - 叔丁基亚磺酰胺与1- 茚酮生成亚胺，不经分离直接还原，再水解得手性胺，再经取代、成盐即得（14），该法收率较高，终产物ee 值96％。

2013 年，能特科技股份公司也报道一条类似的路线，也是用(R)- 叔丁基亚磺酰胺为手性助剂，区别在于还原所得亚胺先与3- 卤丙炔缩合，再水解、成盐即得（14）。该法所得14 光学纯度高达99.5％。

西他列汀的合成

西他列汀(sitagliptin，15) 是默克公司研发的首个DPP-4 抑制剂，2006 年获美国FDA 批准上市，临床用于治疗2 型糖尿病。

应用已知中间体和(R) - 叔丁基亚磺酰胺经缩合成亚胺（16）、还原得所需构型氨基（17）、最后水解脱除叔丁基亚磺酰基得（15），纯度达99.87％

以2,4,5- 三氟苯甲醛为起始原料，经Wittig 反应、水解制备乙醛、再与(R) -叔丁基亚磺酰胺缩合，所得亚胺（18） 与溴乙酸乙酯进行Reformatsky 反应、水解得相应酸（19），再经酰胺化、水解脱除叔丁基亚磺酰基即得（15）。该路线操作简便、收率较高，ee 值大于98∶2，有较好的工业化前景。

左旋西替利嗪的合成

左旋西替利嗪(levocetirizine，20) 是抗组胺类抗过敏药物，于2001 年在德国首次上市，2007 年又经美国FDA 批准上市。

Reddy 等以对氯苯甲醛为原料，与(R) - 叔丁基亚磺酰胺缩合，所得亚胺在铑

试剂的催化下还原，再水解成盐得关键中间体（21），最后制得（20）。

西洛多辛的合成

西洛多辛(silodosin，22)，是日本Kissei 制药公司研发的一种α1A 肾上腺素受体拮抗剂，2008年经美国FDA批准上市，临床用于治疗前列腺增生。

2013年，印度Alembic 制药通过(R) - 叔丁基亚磺酰胺来构建手性胺（23），再经多步反应得（22）。

氨曲南母核的合成

氨曲南( aztreonam)，是美国百时美施贵宝公司研发的单环抗菌素，其主环的合成一般是以L-苏氨酸为起始原料，与甲醇酯化后，再经甲醇氨氨解、与氯甲酸苄酯进行氨基保护、再羟基甲磺酰化、与氯磺酸磺化、在碱性条件下环合，最后加氢脱保护等7 步反应制得氨曲南主环。

以乙醛为原料，与(R) - 叔丁基亚磺酰胺缩合生成(R,E) -叔丁基亚磺酰基乙基亚胺(25)，再与等摩尔的邻苯二甲酰亚胺乙酰氯在有机碱催化下进行[2+2] 反应，然后经脱保护和磺酰化反应得主环氨曲南母核（24），该法步骤少，总收率高，较传统的多步骤反应收率提高了1 倍多。

达泊西汀的合成

达泊西汀(dapoxetine，26) 是礼来公司研发的抗抑郁症药物，2009 年首次在欧洲上市，用于治疗男性功能障碍，2013 年进入中国市场。

以保护的羟基丙醛为起始原料，先与(R) - 叔丁基亚磺酰胺缩合，再与苯基格氏试剂加成构建关键的S- 构型氨基中间体（27），经水解得（28），再甲基化、缩合制得（26），ee值大于99％

采用( S) - 叔丁基亚磺酰胺与3-( 1- 萘氧基) -1- 苯基丙酮缩合、还原诱导出S- 构型氨基中间体（29），再水解脱除叔丁基亚磺酰基得化合物（30）、最后N- 甲基化制得（26），总收率33.5％。该法步骤简洁、条件温和，尤其是不对称诱导的关键中间体（29 ）的de 值高达99.4％，终产品ee 值大于99.9％，具有较好的应用前景。

屈昔多巴的合成

屈昔多巴(droxidopa，31)，是丹麦灵北公司研发的神经系统治疗药物，1989 年首次在日本上市，2014 年经美国FDA 批准上市，临床用于改善由帕金森病引起的步态僵直和直立性头晕以及由Shy-Drager 综合征或家族性淀粉样多神经病所致的直立性低血压、直立性头晕和昏厥等。

用胡椒醛和( S) - 叔丁基亚磺酰胺缩合，再亲核加成缩合得含杂环丙烷的关键中间体（32），再水解、开环得屈昔多巴酯33，最后分别脱去保护基制得（31）。

阿利克仑的合成

阿利克仑(aliskiren，34)，是诺华公司研制的小分子口服肾素抑制剂，2007 年经美国FDA 批准上市，用于治疗原发性高血压。

采用醛（35） 和(R) - 叔丁基亚磺酰胺缩合，再亲核加成诱导出关键的手性氨基中间体（36），再经官能团转化制得（34）。该法操作简便，收率高。

Verubecestat 的合成

Verubecestat(MK-8931，39) 是默克公司研发的BACE1 抑制剂，临床用于治疗阿尔茨海默症，目前处于临床Ⅲ期研究阶段。

采用取代苯甲酮与(R)- 叔丁基亚磺酰胺缩合，再亲核加成诱导出所需构型氨基中间体（37），与吡啶酰胺缩合后，再经水解、环合制得（39）。

综上所述，光学活性的叔丁基亚磺酰胺在不对称合成中有重要的应用价值，随着上市手性胺类药物的增多以及对叔丁基亚磺酰胺辅剂的进一步深入研究，其在手性胺类药物合成中将得到越来越广泛的应用。

（内容节选自中国医药工业杂志，分享此文仅供学习交流）

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最后编辑时间为: 2020-06-08 02:12 Monday