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1967年Mitsunobu等报道了Mitsunobu反应：醇与羧酸在偶氮二羧酸乙酯（DEAD）和三苯基膦（TPP）作用下生成酯。若有手性碳，则构型发生翻转。（对该反应熟悉的朋友可以直接跳到红色标题开始阅读）

Mitsunobu反应的机理是：TPP与DEAD发生加成反应，生成磷盐中间体，随后夺取前亲核试剂（pronucleophile）中的质子，形成盐5。随后醇进攻磷盐中的P，形成中间体8和肼基二甲酸乙酯（7）。亲核试剂与8反应，形成产物12和三苯氧膦（13）。也会通过其它两条途径形成别的产物（9和10）。

Mitsunobu反应因其反应条件温和、底物耐受性好、操作简便。除了用于构建C-O，也能用于C-N、C-S、C-C。因此，该反应广泛用于制药领域。

其缺点也非常明显：偶氮二羧酸二酯受热受撞击易发生爆炸、毒性大；原子经济性不高，用到等当量的偶氮二羧酸二酯和三苯基膦；生成等当量的肼基二羧酸二酯和三苯氧膦，难除去，形成废渣。因此，很多研究人员尝试研究催化型的Mitsunobu反应。如香港大学的Toy在2006年用催化量的DEAD，而与底物等当量的醋酸碘苯作为氧化剂氧化生成的肼基二羧酸乙酯，避免了大量使用DEAD。这里还是用到等当量的氧化剂和三苯氧膦。

Kanazawa大学的Taniguchi等用铁络合物Fe(Pc)和氧气代替醋酸碘苯，完成肼基二羧酸乙酯氧化活化。

Minnesota大学的Aldrich结合Taniguchi的铁络合物Fe(Pc)/氧气氧化催化量的肼基二羧酸乙酯氧化，用硅烷还原催化量的膦，可完成氧化还原循环。但仍旧用到等当量苯硅烷。

Nottingham大学的Denton等直接开发了等当量的试剂3进行反应。

尽管与最原始的反应相比较，上述改进都取得了进展，但都需要用到等当量的试剂，从严格意义上来说并不是催化型的Mitsunobu反应。

催化剂的设计和反应优化

最近，来自Nottingham大学的Denton（对，就是刚才那个Denton，也是上次发现胺的三氟乙基化的哥们）等人在Science报道了只用一个催化剂就可进行严格意义上的Mitsunobu反应。

他们设计了一个催化剂1，具体过程如下：在潜亲核试剂作用下，催化剂1发生脱水，形成五元环状磷盐中间态2。醇与中间态2发生亲核进攻，得到中间态3。随后亲核试剂进攻碳正中心，生成产物，并释放出催化剂1，完成催化循环。

首先对潜亲核试剂进行了筛选，发现2-硝基苯甲酸(pKa=3.4)或2,4-二硝基苯甲酸(pKa=1.4)最佳。酸性太弱，催化剂脱水难以进行；酸性太强，底物醇易发生消除反应。

对反应溶剂进行了优化，在较低浓度下，二甲苯能以较合适的反应时间得到较优的收率和ee值。

底物拓展

伯醇形成C-O：10例收率53~97%；酯基、酰胺、氰基、双键、卤代烷、叠氮基团均可耐受；可形成磺酸酯。

仲醇形成C-O：14例收率48~92%；大多数构型翻转，ee值较高；5w和5x由于邻位参与效应，构型保持。

构建C-N：形成C-N键时必须是保护的胺。

胆固醇可进行克级反应，并回收催化剂和酸。一锅法制备苯磺酸酯和形成酚醚，回收苯磺酸，避免基因毒性苯磺酰氯。一锅法制备对称醚。

机理探讨

A：辛醇的O¹⁸最终转移到反应后的催化剂中。B：用含甲氧基、不能脱水的13，几乎不形成产物；用不能形成五元环的14，也几乎不形成产物。C：P谱中观察到中间体2中的P。D：用1和2进行反应均能得到产物12。通过上述实验证实了最初提出的催化循环。

意义：报道了一个催化型的Mitsunobu反应；操作简便、纯化简单、利于放大生产、环境友好；对其它膦相关的反应有借鉴意义，如Appel、Staudinger、Wittig反应。但对在甲苯中溶解度不好的底物不适合；可能比较适合合成路线中较前的分子；温度敏感底物不适合。

催化剂的制备

催化剂的合成也非常简单，2-甲氧基苄溴与二苯氧膦经两步反应得到，2步收率81%。

 

参考文献：

a) O.Mitsunobu, M. Yamada, T. Mukaiyama, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 935 – 939;

b) O.Mitsunobu, M. T. Yamada, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 2380– 2382.

c) SwamyK. C. K., Kumar N. N. B., Balaraman E., et al. Chemical Reviews, 2009, 109(6):2551-2651.

d) RhydianH. Beddoe, Keith G. Andrews, Valentin Magné et al. Science. 2019, 365(6456):910-914.

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最后编辑时间为: 2020-03-11 23:31 Wednesday