α-支链胺及其衍生物是存在于药物活性分子及天然产物中的关键单元，因此，化学家们发展了许多新型高效的方法来构建这类骨架。对于非环状α-支链胺，传统方法中常常采用多步骤的路线来构建。对于环状α-支链胺，人们常常采用环状胺的邻位锂化、官能团化过程来构建，虽然这类反应高效，但是需要当量的有机金属试剂来实现锂化过程。最近，化学家们通过光催化剂催化的α-C-H芳基化或烷基化过程也实现了这类化合物的构建。
此外，另一种能有效构建这类结构的方法是酰胺的还原官能团化过程，在这方面，化学家们可以利用亲电活化和还原活化的方式来对酰胺进行官能团化（Scheme 2）。在亲电活化方式中，常常会采用Tf2O或POCl3来引发反应，如Huang课题组就利用Tf2O实现了酰胺的还原官能团化过程。在还原活化方式中，常常会采用当量的氢负试剂，生成的氮杂半缩醛中间体可进行进一步转化，生成α-支链胺。另外，金属催化的氢硅化反应也可以引发酰胺的还原官能团化反应，Nagashima等课题组利用此方法也实现了酰胺向α-支链胺的转化。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最近，新加坡南洋理工大学的Shunsuke Chiba课题组通过控制负氢还原过程，实现了三级酰胺向醛类化合物的转化，此过程成功的关键在于氮杂半缩醛中间体阴离子的稳定性。基于这个发现，该课题组设想利用此中间体可以实现进一步转化，从而合成一系列α-支链胺。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202004272）。
首先，作者采用N,N-二甲基-2-萘甲酰胺（1a）与苯基溴化镁作为模板底物进行条件优化（Scheme 3），通过对硅基活化试剂等反应条件的优化，作者确定了反应的最优条件为：NaH/NaI为还原试剂、THF为溶剂、TMSCl为硅基活化试剂，反应最终可以86%的收率得到目标α-支链胺。值得注意的是，反应条件易于放大，当放大反应至30 mmol时，仍能以76%的收率得到目标产物。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
确定最优条件后，作者对反应的一般性进行了考察（Scheme 4）。首先是考察了格氏试剂的底物范围。格氏试剂的电性及位阻对反应的效率没有影响。对于杂环格氏试剂，也能以中等偏上的收率得到产物。对于烯基及炔基格氏试剂，也分别以80%与79%的收率得到相应产物。此外，反应条件还适用于一级、二级及三级烷基格氏试剂。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者对酰胺的底物范围进行了扩展（Scheme 5）。在芳香酰胺底物中，富电性及缺电性底物均能以良好的收率得到产物。对于α,β-不饱和酰胺，能以48%的收率得到相应α-支链胺。在烷基酰胺底物中，三级及二级酰胺兼容反应条件，但是一级烷基酰胺反应性较差。另外，对于内酰胺底物，亦可以实现烷基化、烯基化及炔基化过程。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作为反应体系的延续，作者利用氰化四丁基铵替代格氏试剂，实现了酰胺的还原Strecker反应，合成了一系列α-氰基取代的α-支链胺（Scheme 7）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：Shunsuke Chiba课题组利用NaH/NaI作为还原试剂，实现了酰胺及内酰胺的半还原反应，经进一步活化与官能团化过程，合成了一系列α-支链胺化合物。反应无需过渡金属与昂贵的负氢试剂参与，为酰胺的官能团化反应提供了很好的思路。
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最后编辑时间为: 2020-06-30 00:18 Tuesday
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