杏耀总代平台_【Angew. Chem. Int. Ed.】具有羟基的多作用Pt(IV)抗癌药

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   顺铂，卡铂和奥沙利铂等平面的铂络合物，在癌症的治疗上被广泛用于治疗多种形式的癌症。

通过静脉注射，这种药物进入癌细胞后，会与同一条DNA链上的两个相邻鸟嘌呤结合，扭曲其结构并触发细胞凋亡进而杀死癌细胞。

不过，这类顺铂抗癌药物有两个主要问题，即肿瘤细胞还是会逐渐产生抗药性和剂量限制的副作用。所以，为了克服对特定药物的抗药性并减少副作用，临床医生通常会联合使用具有不同细胞标靶和不同作用方式的药物。

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图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

 

其中，八面体多作用Pt(IV)络合物就可用为克服抗药性的前药之用。它们通常是通过用H2O2氧化平面Pt(II)药物并随后修饰轴向羟基配体来制备的。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

 

此外，也因为这种八面体铂药物在癌细胞外稳定，并在细胞内还可被还原激活，所以它们也特别适合用作前药。而细胞内的还原作用即可将这种六配位铂和轴向配体之间的键切断，从而再生了原始的Pt(II)抗肿瘤药物。

所以，至今大多数的多作用Pt(IV)前药是具有羧酸盐作为配体的六配位络合物。其将使羟基轴向配体更易羧基化，并易于在还原后释放活性药物。

不过，这种药物的制备上还有一个主要的挑战，即为将生物活性配体库扩展到包括没有羧酸盐的那些。临床上会将铂类药物与紫杉醇，阿霉素，5-氟尿嘧啶，吉西他滨，托泊替康或伊立替康等药物合用。不过，它们不含羧酸盐，却具有羟基或胺基。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

 

近期，在Angew. Chem. Int. Ed.上可见以色列The Hebrew University of Jerusalem的Dan Gibson教授发表了可以释放带有羟基药物的Pt(IV)前药的合成方法，或可用于克服上述问题。该研究通过碳酸盐桥将吉西他滨（Gem），紫杉醇（Tax）和雌莫司汀（EM）的羟基与顺铂的Pt(IV)衍生物相连，以实现新药物的合成。

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经过还原后，轴向配体脱去CO2，随即迅速生成了活性药物。相反地，琥珀酸酯连接的药物却不容易释放游离药物。

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另外，具有碳酸盐桥连的ctc-[Pt(NH3)2(PhB)(Gem-Carb)Cl2]会比琥珀酸酯桥连的ctc-[Pt(NH3)2(PhB)(Gem-Suc)Cl2]和吉西他滨、顺铂以及顺铂和吉西他滨的合并用药更有效，且毒性更小。

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参考文献：Expanding the Arsenal of PtIV Anticancer Agents: Multi-action PtIV Anticancer Agents with Bioactive Ligands Possessing a Hydroxy Functional Group

DOI: 10.1002/anie.201910014

 

原文作者：Thirumal Yempala, Tomer Babu, Subhendu Karmakar, Alina Nemirovski, Maisaloon Ishan, Valentina Gandin, and Dan Gibson*

 

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最后编辑时间为: 2020-03-13 23:32 Friday

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