Sorangicin A的全合成
工匠
AB Smith，III，S。Dong，JB Brenneman，RJ Fox，J。Am 。化学。SOC。 2009年，131，12109-12111。
DOI：10.1021 / ja906115a
我不必经常将这种奇异的结构基序绘制到目标中，但是sorangicin A不仅仅是一种结构性挑战 - 它是一种抗生素，对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株都具有广谱活性。合成挑战被各种团体采用，包括 Crimmins和 Lee，但Amos Smiths完成了第一次全合成。
用逆向合成可以最好地分析这种大的大环内酯类。将分子分成四个片段，内酯化是最明显的断裂，可以用DMAP进行。使用Julia烯化装置安装两个分离的烯烃 ，而Stille偶联可用于形成Z，E，Z-三烯。这留下了构建碎片的简单问题......
我首先 看一下二氧杂双环[3.2.1]辛烷单元：来自1-古洛糖酸γ-内酯的手性乙醇醛用铬Schiff碱和Danishefskys二烯处理，促进 杂二烯 - 桤木反应并形成第二个立体中心。对于在Noyori三组分偶联方案中烯酮的衍生化，首先将溴代苯乙烯锂化，然后将金属换成锌，然后加入烯酮，得到迈克尔加成型产物。然后通过添加甲基碘来淬灭，这需要一些优化。最初，使用10当量的HMPA中的MeI，得到合理的产物收率，作为单一立体异构体; 然而，二甲基化也发生了。通过在甲基碘之前加入CuI·PBu 3来调节中间体的碱性，提高了产率。这是一个非常有趣的合成步骤，并且在很多步骤中产生了惊人的成果。
对于二氧杂双环[3.2.1]辛烷单元的环化，这些基团使用立体选择性还原和一些保护基团转化以产生关键中间体。如前所述，用碱处理前体以形成末端环氧化物。然后由另一个羟基攻击，导致自行车的形成。好方法。该片段的完成仅需要通过Takai烯化形成乙烯基碘，以及苯乙烯的氧化裂解以显示醛。有趣的是，他们使用了两步法 -Sharpless二羟基化，然后加入高碘酸盐。据推测，更直接的臭氧分解是非选择性的，并且攻击了新安装的乙烯基碘。
使用更熟悉的方法产生含四氢吡喃的单元。实际上，这件作品是通过使用Suzuki-Miyaura联轴器制造的，而吡喃部分是通过硼醛醇反应产生的，然后在C-23处形成缩酮。除去外来的甲醇，使得所需的吡喃具有令人印象深刻的简洁性。
通过烯酮与准备好的精制侧链的偶联进行二氢吡喃（DHP）片段的研究。由于enol功能再次对抗该组织，因此反应缓慢。然而，形成乙烯基溴的铜酸盐解决了这一问题，允许高选择性和合理的高产率反应（60％，20：1 dr）。顺便说一下：迈尔斯烷基化提供了乙烯基溴中的单立体中心，而使用Danishefskys二烯和相同的雅可布催化剂的异狄尔斯 - 阿尔德反应得到了DHP。
随后在氧化时除去硅烷形成酮而不是所需的DHP。使用LDA的区域选择性烯醇化允许选择性形成正确的烯烃。使用Comin试剂进行切割然后将它们设置为稍微不同寻常的钯化学 - 使用三丁基氢化锡作为末端还原剂进行催化 还原。非常有趣，非常有选择性。
不幸的是，C-10二级酒精在原始论文中被错误分配。需要倒置，但是 Mitsunobu反应 失败了。环键反转受复杂构象热力学的影响，烯丙基性质也无济于事。最后，他们进行了Ley氧化/ Luche还原序列。将初级硅烷醇脱保护，并通过Mitsunobu反应附加Julia烯化所需的砜，然后氧化硫化物。
在另一个Julia偶联中，该基团将DHP-二醇片段与二氧杂双环[3.2.1]辛烷醛偶联以完成左侧。然而，并且没有大的意外，烯烃化需要大量优化。碱的选择，并且更具体地，抗衡离子，是具有高度影响力- 吨的HMPA / DMF丁基锂是赢家，39％的产率。接下来是第二次Julia耦合，这次是现在的差异化DHP。在第一次偶联中获得的经验是无用的 - 这一次，DME中的KHMDS占优势，仅提供86％的产品作为所需的 反式异构体。
现在，碳骨架只需要三烯单元 - 绝对是最脆弱的部分。然而，与二烯基锡烷的Stille偶联非常有效 - 特别是作为'风险较小'的二烯烃路线易于异构化。该步骤的收益率为88％。值得注意的是使用过量的Ph 2 PO 2 NBu 4，这可以防止异构化。最后一个主要步骤是环化。使用含有四氟硼酸盐抗衡离子的改良Mukaiyama试剂发现了大环内酯化的有效方案。史密斯说，这种非亲核反离子是防止三烯异构化的关键，并使环闭合率达到令人印象深刻的85％。
全球脱保护再次，非平凡。他们需要在酸存在下除去叔丁酯和MOM基团。令人惊讶的是，看到多少溶剂选择会影响酸的反应性。TMSOTf具有足够的反应性以去除两组，但异构化三烯。因此使用逐步方案，其中使用反应性较低的TBSOTf来裂解酯，然后使用无机酸来除去MOM基团。这一定非常令人沮丧，但它在两个步骤和天然产品中提供了70％的脱保护。一个非常有趣的全合成！
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最后编辑时间为: 2020-03-17 23:40 Tuesday
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