芳基乙酸是非甾体类抗炎药中常出现的结构，也是一个在药物分子中发生代谢活化频率很高的结构。目前，已有相当大一部分芳基乙酸非甾体类抗炎药因毒性而被撤市，这些药的毒性很多都已被证实与其芳基乙酸结构的代谢活化有关。如异丁芬酸（ibufenac）①、苯恶洛芬（benoxaprofen）②和苯酰吡酸（zomepirac）③。
芳基乙酸可通过UGT介导生成亲电性的β-1-O-酰基葡萄糖醛酸结合产物。β-1-O-酰基葡萄糖醛酸结合产物可与蛋白质进行共价结合而产生肝毒性。
代谢活化途径
Wang等人的研究发现，芳基乙酸α位的取代程度越高，其生成的酰基葡萄糖醛酸结合产物表现出来的总体反应性越高④。如异丁芬酸和布洛芬，两者结构上唯一的差别在于，布洛芬在芳基乙酸α位有一个甲基取代基，而异丁芬酸没有；对应地异丁芬酸具有肝毒性，而布洛芬不具有。另外，芳基乙酸也可通过酰基辅酶A合成酶（ACS）与辅酶A（CoA）结合生成亲电性的酰基硫酯衍生物，继而可与与体内亲核性大分子形成共价结合而产生毒副作用，如苯酰吡酸和托美汀⑤⑥。
参考文献
①Darnell M, Breitholtz K, Isin EM, et al. Significantly Different Covalent Binding of Oxidative Metabolites, Acyl Glucuronides, and S-Acyl CoA Conjugates Formed from Xenobiotic Carboxylic Acids in Human Liver Microsomes [J]. Chem Res Toxicol, 2015, 28:886-896.
②Dong JQ, Liu J, and Smith PC. Role of benoxaprofen and flunoxaprofen acyl glucuronides in covalent binding to rat plasma and liver proteins in vivo [J]. Biochem Pharmacol, 2005, 70:937-948.
③Chen Q, Doss GA, Tung EC, et al. Evidence for the bioactivation of zomepirac and tolmetin by an oxidative pathway: Identification of glutathione adducts in vitro in human liver microsomes and in vivo in rats [J]. Drug Metabolism and Disposition, 2006, 34:145-151.
④Wang J, Davis M, Li F, et al. A novel approach for predicting acyl glucuronide reactivity via Schiff base formation: development of rapidly formed peptide adducts for LC/MS/MS measurements [J]. Chem Res Toxicol, 2004, 17:1206-1216.
⑤Olsen J, Li C, Bjornsdottir I, et al. In vitro and in vivo studies on acyl-coenzyme A-dependent bioactivation of zomepirac in rats [J]. Chem Res Toxicol, 2005, 18:1729-1736.
⑥Olsen J, Li C, Skonberg C, et al. Studies on the metabolism of tolmetin to the chemically reactive acyl-coenzyme A thioester intermediate in rats [J]. Drug Metab Dispos, 2007, 35:758-764.
特质性药物毒性反应(IADRs)一旦发生，就有可能引起生命安全或其它极具威胁性的问题而导致药物被退市或临床应用被极大限制，最终使药物开发商蒙受巨大损失。但目前，并没有动物模型可以在临床前对IADRs的发生和程度进行评价。而在临床试验阶段，由于IADRs的低发生率和受试个体数目的限制也使得IADRs不可能被充分评价。
在这种情况下，对药物的代谢活化与化学结构的关系及其机理的研究就显得尤为重要。药物科学家们长期以来在这一课题上付出了相当大的努力，以期在药物研发的早期阶段就能及时地淘汰掉容易发生代谢活化的化合物，或是及时地评估化合物发生代谢活化而至最终产生IADRs的可能性和严重程度。
结语
本文即对药物的代谢活化与化学结构的关系及其机理进行了较为全面的描述和解释，并提供了相应的案例，以帮助读者在该领域对相关知识进行了解和梳理。当然，我们也需要了解到，尽管IADRs的发生是以药物的代谢活化为基础的，但代谢活化并不是其唯一的致因。除了代谢活化，药物在临床上使用的剂量也是非常重要的因素，如临床上绝大部分被发现可导致IADRs的药物其临床使用剂量都是高于100毫克/天的。因此，我们在基于安全性对化合物进行筛选的时候，需要结合多方面的因素进行综合考虑。
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最后编辑时间为: 2020-03-25 00:41 Wednesday
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