吡咯烷是天然产物和药物分子中重要的生物活性单元。在众多C-N键形成的方法中,有机叠氮化物作为底物、金属介导的C(sp3)-H键氮烯插入反应不需要加入额外的氧化剂,而且氮气是唯一的副产物,由此引起化学家们极大的研究兴趣。芳基、磺酰基、酰基及磷酰基叠氮化物对C(sp3)-H键的胺化已经得到了很好的发展,但非活化脂肪族叠氮化物的C(sp3)-H键胺化存在许多挑战,比如底物本身反应活性较低,一级脂肪族叠氮化物对C(sp3)-H键胺化时形成的烷基类氮宾中间体容易发生1,2-氢迁移导致副产物亚胺形成,因此有关这类反应的报道也非常少。Betley等人报道了二吡咯烷基铁(II)催化脂肪族叠氮化物对C(sp3)-H键的环化胺化反应,但催化的转化数TON小于10。随后人们又相继报道了MOF官能化β-二酮亚胺铁(II)、具有氧化还原活性的吡啶-氨基苯酚配位的铁(III)以及卟啉基钴(III)等催化剂来完成这一过程,催化的效果得到一定的提高。支志明等人报道了在微波条件下高活性氮杂环卡宾卟啉基铁(III)催化脂肪族叠氮化物对C(sp3)-H键的胺化反应。然而,存在生物活性的吡咯烷往往具有手性,目前仅有Bruin等人以手性卟啉基钴(II)实现了催化对映选择性的过程,但产率和映体过量均不理想。
2017年,德国马尔堡大学的Eric Meggers教授发展了一类新的手性钌催化剂,其中两个双齿N-(2-吡啶基)取代氮杂环卡宾和两个乙腈配体通过C2对称的模式与钌配位(J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 4322)。尽管所有配体是非手性的,但是催化剂整体呈螺旋手性。该催化剂证实具有活化脂肪族叠氮化物发生对映选择性C-H键胺化的潜力,但底物适用性非常有限(Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1088)。近日,该课题组发现了一种新型的钌和膦双催化体系,可实现脂肪族叠氮化物的高对映选择性C(sp3)-H键环化胺化,对映选择性高达99%。该催化体系为合成手性的α-芳基吡咯烷提供了新的方法,相关研究成果发表在Chemical Science 上。
图1. 脂肪族叠氮化物的催化对映选择性环化胺化反应。图片来源:Chem. Sci.
首先,作者以4-叠氮基丁基苯1a为模型底物对分子内的C-H键环化胺化反应进行考察(图2)。反应以Ʌ-Ru1作为催化剂,无任何其它添加剂的情况下仅以26%的收率得到Boc保护的2-苯基吡咯烷。而反应加入催化量的PPh3时,产率得到迅速的提升,能以44%的产率和82%的对映选择性得到2a(图2,entry 2)。通过一系列的条件筛选,作者发现1 mol%的P(4-F-Ph)3作为添加剂最为合适。为了进一步提高反应的对映选择性,作者对钌催化剂的配体结构进行优化,结果显示4-(CF3)Ph修饰的Λ-RU7能够有效地区分4-叠氮基丁基苯的两个苄基C-H键,并以54%的NMR产率和95%的ee值得到手性吡咯烷(entry 9)。反应中底物无法转化完全,并始终伴随着Boc保护的胺副产物3,由此成为制约产物产率提高的一个原因。对照实验表明,P(4-F-Ph)3对产率具有至关重要的影响,但对映选择性不受影响,这进一步暗示膦不参与立体控制的过程。
图2. 反应条件的筛选。图片来源:Chem. Sci.
接下来,作者考察了该方法的底物适用范围(图3)。苯环上含有给电子或吸电子取代基的叠氮化物均可以反应,其中吸电子取代基导致产率降低。萘基和杂芳基取代的底物也可参与反应,但烷基、烯基或炔基取代时会抑制C-H键胺化反应。手性α-芳基吡咯烷是生物活性化合物中具有重要价值的结构。例如,吡咯烷2g可经4步反应转化为抗肿瘤生物碱(R)-(+)-crispine。
图3. 底物适用范围的考察。图片来源:Chem. Sci.
作者进一步对该反应的机理进行研究(图4)。有机膦作为助催化剂可活化有机叠氮化物。P(4-F-Ph)3与1a能够在95 ℃下完全转化为相应的亚氨基膦4(图4a),亚氨基膦4本身具有催化能力(图4b)。另外,作者比较了1a和苄基叠氮化物作为底物反应时1,2-氢迁移的情况,结果显示只有苄基叠氮化物能够生成亚胺产物。据文献报道,1,2-氢迁移的程度与α-C-H键的性质相关(图4c)。不同底物发生C-H键胺化反应的速率表明,富电子底物参与反应能够得到更高的产率(图4d)。分子内动力学同位素效应(KIE)实验表明,C-H键胺化可能通过协同插入机制或具有快速自由基重组的氢原子攫取机制发生,分子间KIE实验表明C-H键胺化是整个过程中的限速步骤(图4e)。除此之外,手性底物(R)-5和(S)-5的环化表明C-H键胺化具有高立体定向性(图4f)。
图4. 机理研究实验。图片来源:Chem. Sci.
最后,作者提出了反应可能的机理(图5)。P(4-F-Ph)3通过Staudinger反应活化有机叠氮化物形成亚氨基膦中间体(I),然后氮烯转移到钌中心得到亚氨基钌络合物(II),氮烯立体选择性地插入δ-C-H键得到钌配位的吡咯烷中间体IV;最后氮原子进行Boc保护得到最终产物。
图5. 反应可能的机理。图片来源:Chem. Sci.
总结
Eric Meggers教授将手性过渡金属催化剂与有机膦催化剂结合,发展了脂肪族叠氮化物的高对映选择性苄位C(sp3)-H键的环化胺化。这种钌催化氮烯对映选择性插入和Staudinger反应组合的独特催化方式为非活化脂肪族叠氮化物的C-H键胺化反应提供了新的设计思路,为2-芳基吡咯烷的合成开辟了新的方法。
本文由
http://pf-e.cn 创作,除注明转载/出处外,均为本站原创,转载前请务必署名
最后编辑时间为: 2020-03-26 00:38 Thursday
官方招商
顶部按钮联系主管注册