杏耀测速代理_Sharpless不对称二羟基化

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Sharpless不对称二羟基化（也称为夏普勒斯bishydroxylation）是化学反应的的烯烃与四氧化锇在存在手性 奎宁 配体，以形成一个连位二醇。

Sharpless二羟基化。


R 
L
 =最大取代基; R 
M
 =中等取代基; R 
S
 =最小的取代基

通常的做法是使用催化量的四氧化锇进行该反应，其在反应后用诸如铁氰化钾[4] [5]或N-甲基吗啉N-氧化物的再氧化剂再生。[6] [7]这大大减少了所需的高毒性和非常昂贵的四氧化锇的量。这四种试剂可商购获得预混合（“ AD-mix ”）。含有（DHQ）2 -PHAL 的混合物称为AD-mix-α，含有（DHQD）2 -PHAL 的混合物称为AD-mix-β。[8]

这种手性二醇在有机合成中是重要的。通过使用手性催化剂将手性引入非手性反应物中是有机合成中的重要概念。该反应主要由K. Barry Sharpless在已知的外消旋Upjohn二羟基化反应基础上开发，并因此被授予2001年诺贝尔化学奖。

背景

通过四氧化锇的烯烃二羟基化是用于烯烃官能化的古老且非常有用的方法。然而，由于锇（VIII）试剂如四氧化锇（OsO 4）昂贵且毒性极大，因此需要开发该反应的催化变体。在这些催化反应中使用的一些化学计量的末端氧化剂包括氯酸钾，过氧化氢（Milas羟基化），N-甲基吗啉N-氧化物（NMO，Upjohn二羟基化），叔丁基氢过氧化物（t BHP）和铁氰化钾（K 3 Fe（CN）6）。K. Barry Sharpless是第一个开发一种通用的，可靠的对映选择性烯烃二羟基化，称为Sharpless Asymmetric Dihydroxylation（SAD）。在手性含氮配体存在下，低水平的OsO 4与化学计量的铁氰化物氧化剂结合，以在氧化剂周围产生不对称环境。

反应机制

Sharpless二羟基化的反应机制始于四氧化锇 - 配体络合物（2）的形成。与烯烃（3）的[3 + 2] - 环加成得到环状中间体4。[9] [10] 碱性水解释放出二醇（5）和还原的锇酸盐（6）。最后，化学计量氧化剂再生四氧化锇 - 配体络合物（2）。

已经广泛研究了Sharpless不对称二羟基化的机理，并且已经鉴定了潜在的二级催化循环（见下文）。[11] [12]如果锇酸酯中间体在其解离之前被氧化，则形成锇（VIII） - 二醇络合物，然后可以使另一种烯烃二羟基化。[13]由该次级途径产生的二羟基化通常比由主要途径产生的那些具有更低的对映选择性。显示该第二催化途径的示意图如下所示。可以通过使用更高摩尔浓度的配体来抑制该二级途径。

机械研究

Sharpless不对称二羟基化反应的确切机制是一个备受争议的问题。SAD首先由K. Barry Sharpless于1980年报道，在他的原始报告中，Sharpless建议通过[2 + 2]将OsO 4 环加成到烯烃上进行反应，得到osmaoxetane中间体（见下文）。[14]该中间体然后将经历1,1-洄游插入以形成osmylate酯，其水解后会得到相应的二醇。1989年，EJ Corey公布了这种反应略有不同的变体，并表明反应最有可能通过OsO 4与烯烃的[3 + 2]环加成反应直接生成锇酸酯。[15] Corey的建议是基于Jorgensen和Hoffman先前的计算研究，该研究确定[3 + 2]反应途径是较低能量途径。此外，科里认为八面体中间体的空间排斥会不利于[2 + 2]途径。

接下来的十年里，Corey和Sharpless共出版了大量出版物，每个出版物都支持他们自己的机制版本。虽然这些研究无法区分两种拟议的环化途径，但它们成功地以其他方式揭示了这一机制。例如，Sharpless通过逐步机制提供了反应进行的证据。[16]另外两个夏普勒斯和Corey表明，活性催化剂具有一个U形手性结合口袋。[17] [18] [19] Corey还表明，催化剂服从Michaelis-Menten动力学，其作用类似于具有预平衡的酶袋。[20]在1997年2月的“美国化学学会杂志”上，Sharpless发表了一项研究结果（哈米特分析），他声称支持[2 + 2]环化[3 + 2]。[21]然而，在同年的10月刊中，Sharpless还公布了与Ken Houk和Singleton合作进行的另一项研究的结果，该研究为[3 + 2]机制提供了确凿的证据。[10]因此，Sharpless被迫承认长达十年的辩论。

催化剂结构

苯甲酸烯丙酯结合在活性
二氢奎宁
催化剂的U形结合袋内，
四氧化锇
与
Re
面相互作用。

晶体学证据表明，活性催化剂具有保持在U形结合袋中的五配位锇物种。含氮配体在手性环境中保持OsO 4，使烯烃的一侧接近空间位阻，而另一侧则不存在。[20]

催化系统

已经为SAD开发了许多催化系统和修改。下面简要介绍了催化体系的各个组成部分：

  1. 催化氧化剂：这总是OsO 4，但某些添加剂可以与锇（VIII）配位并改变其电子特性。由于安全性考虑，OsO 4通常由K 2 OsO 2（OH）4（Os（VI）物种）原位产生。

  2. 手性辅助：这通常是某种金鸡纳生物碱。

  3. 化学计量氧化剂：

    • 过氧化物是第一个用于该催化循环的化学计量氧化剂; 看到Milas羟基化。过氧化物的缺点包括化学选择性问题。[13]

    • 三烷基铵N- 氧化物，如在Upjohn反应中的NMO- 和三甲胺N-氧化物。[13]

    • 铁氰化钾（K 3 Fe（CN）6）是最常用的反应化学计量氧化剂，并且是商业上可获得的AD-混合物制剂中的氧化剂。

  4. 添加剂：

    • 柠檬酸：四氧化锇是一种亲电子氧化剂，因此与缺电子的烯烃反应缓慢。已经发现，通过保持反应的pH微酸性，可以加速缺电子烯烃的氧化速率。[13]在另一方面，高pH可以增加内部烯烃的氧化的速率，并且还增加了对映体过量（ee）的对末端烯烃的氧化。[13]

区域选择性

通常，Sharpless不对称二羟基化有利于更富电子的烯烃的氧化（方案1）。[22]

SAD方案1

在该实施例中，SAD得到最接近（吸电子的）对甲氧基苯甲酰基的烯烃二醇，虽然产率低。这可能是由于芳基环通过π-堆积有利地与催化剂的活性位点相互作用的能力。以这种方式，芳基取代基可以充当引导基团。[23]

SAD计划2

立体选择性

SAD的非对映选择性主要通过配体的选择（即AD-mix-α与AD-mix-β）来设定，然而诸如底物或邻近官能团中预先存在的手性的因素也可能起作用。在下面所示的实施例中，对甲氧基苯甲酰基取代基主要用作空间体积的来源，以使催化剂区分烯烃的两个面。[23]

SAD计划3

当烯烃的两侧具有相似的空间环境时，通常难以在顺式 - 烯烃上获得高的非对映选择性。

申请

与化学计量的锇的反应相比，催化的不对称二羟基化降低了该程序的成本99.9％，为仿生和交感神经的奥斯匹克的进步打开了大门。

不对称二羟基化已经应用于每个取代的烯烃，并且已经针对每种取代模式实现了高对映选择性。不对称的二羟基化反应也是高度位点选择性的，提供衍生自底物中最富电子的双键反应的产物。


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最后编辑时间为: 2020-03-31 00:32 Tuesday

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