该瓦克氧化通常指的是终端或1,2-二取代的烯烃为酮的转化通过催化的钯（II），水，以及共氧化剂的作用。反应的变体产生醛，烯丙基/乙烯基醚和烯丙基/乙烯基胺。由于可以容易地制备末端烯烃和通过反应安装的甲基酮基团的多功能性，Wacker氧化已广泛用于有机合成中。
介绍
一个多世纪以前，人们发现了PdCl 2的酸性水溶液将乙烯化学计量转化为乙醛，[2]但是在该反应的发现和催化方法的发展之间已经过去了50年。1959年，瓦克化学的研究人员报告说，类似的转化发生在催化PdCl 2的酸性水溶液和化学计量的CuCl 2中，氧气通过其鼓泡（方程式1）。[3]
（1）
自该初始报告以来，Wacker工艺已广泛应用于有机合成，并已扩展到其他类别的基材和产品。为了促进有机反应物与水相的混合，通常将共溶剂与水一起使用。二甲基甲酰胺（DMF）是常见的选择; 当DMF在氧气球压力下与化学计算量的CuCl一起用作共溶剂时，该反应称为“Tsuji-Wacker氧化”。[4] Wacker氧化在有机合成中的应用通常涉及甲基酮部分的安装，其可以随后进行亲核加成或去质子化以形成烯醇化物。
机制与立体化学
流行机制：水亲核试剂
已经在实验和理论上研究了瓦克氧化的机理（方程式2）。瓦克氧化的第一步涉及烯烃与钯中心的配位以形成π-络合物2。该步骤的证据由贫电子烯烃的相对迟缓提供，其通常需要比未活化的烯烃更高的催化剂负载量。然后发生羟基钯化以产生两性离子配合物3或中性配合物4，这取决于羟基钯化的模式（参见下文）。使用氘代底物的研究表明，然后发生β-氢化物消除以提供烯醇络合物5，其重新插入Pd-H键中以提供络合物6。[5]计算研究支持氯化物辅助去质子化参与后续步骤， [6]提供产物和钯（0）。然后发生铜（II）氧化钯（0），再生钯（II）物种 1。目前对铜（II）在该机理中的作用知之甚少。
（2）
羟基钯化模式是瓦克氧化的重要问题。羟基钯化可以通过内球机制以顺式方式发生，或者通过对配位烯烃的亲核攻击以反方式发生（方程式3）。虽然4中的立体中心最终在消除后被破坏，但羟基钯的模式可以影响反应的位点选择性。Markovnikov型向烯烃的取代碳中加入水形成甲基酮，而在较少取代位置的水的攻击最终产生醛。已显示羟基钯化模式影响酮和醛产物的分布，并且在立体选择性Wacker环化反应中也是重要的。
（3）
在低浓度的氯离子下，顺式 - 羟基钯化似乎是常态。[7]水与金属的配位和向Pd-OH键的迁移插入发生直接产生4。在高浓度的氯离子时，氯化物与氢氧化物竞争结合在钯上，因此可能发生抗羟基钯化。[8]
流行机制：酒精亲核试剂
在Wacker方法中，醇也可用作亲核试剂。该机理的初始步骤类似于Wacker用水氧化的那些步骤，但其机理在烷氧基络合物11（方程式4）处发散。消除钯以产生氧代羰基离子，其可被溶剂捕获以产生缩醛。少量乙烯基醚产品支持复合物10的中间体。[9]
（4）
对映选择变体
当底物含有栓系亲核试剂，例如羟基或被保护的胺时，亲核试剂可在β-氢化物消除后反应形成环状，烯丙基或乙烯基醚或胺。该过程称为“Wacker环化”，当产物是烯丙基时，可以建立立体中心。手性配体已被用于使Wacker环化对映选择性。例如，使用四（二氢恶唑啉）配体12和苯醌（BQ）作为共氧化剂导致形成对映体比率为98：2的烯丙基醚产物（方程式5）。[10]
（5）
Wacker工艺还可以通过缩醛形成在1,1-二取代的烯烃中建立立体中心。烯烃中的手性助剂已成功用于生成具有高非对映体比率的手性缩醛。缩醛在烯烃的缺电子位点形成（方程式6）。[11]
（6）
范围和限制
末端烯烃是最常用的Wacker氧化底物。远离反应性烯烃的含氧官能团被反应很好地耐受，因为钯选择性地与烯烃反应而不是氧气上的孤对子反应。瓦克氧化，然后是分子内醛醇缩合，是快速合成碳环的便利方法（方程式7）。[12]
（7）
最初的Wacker工艺和Tsuji-Wacker条件可能对含有酸敏感官能团的基材（例如缩醛和甲硅烷基醚）产生问题。氯化铜（II）的使用导致产生强酸性盐酸。为了缓解这个问题，已经开发了一种采用乙酸铜（II）的方法。一些酸敏感基团能够承受由该方法产生的较温和的乙酸（方程式8）。[13]在涉及氯化铜（I）的类似条件下，获得仅56％的产率。
（8）
未受保护的胺与钯强烈配位，因此导致瓦克氧化问题。用吸电子取代基保护的胺通常不会干扰瓦克氧化，[14]尽管如果适当地定位在基质中它们可能参与氮杂 - 瓦克环化（见下文）。
三取代的烯烃对Wacker氧化的条件完全惰性; 只有末端和1,1-二取代的烯烃反应。末端烯烃通常在内部烯烃上选择性氧化，除非在相当特殊的情况下。[15] Eq。图9表示末端烯烃的选择性的典型情况。[14]
（9）
相对于反应性烯烃，烯丙基或同烯丙基位置的路易斯碱性官能团可能在瓦克氧化中引起不可预测的位点选择性。在标准的Tsuji-Wacker条件下，未保护的烯丙基醇形成甲基酮和醛产物的混合物。[16]开发催化剂Pd（Quinox）Cl 2以解决该问题; 烯丙基醇在该催化剂存在下选择性反应，得到甲基酮（方程式10）。[17] 叔丁基氢过氧化物（TBHP）用作该反应中的氧源。
（10）
受保护的高烯丙基醇通常选择性地形成甲基酮，但对于未保护的高烯丙基醇，结果更不可预测。[18]
受保护的烯丙基胺通常比相应的受保护的烯丙基醇产生更高的醛产率; 这些结果表明，钯与路易斯碱的配位是醛的形成的原因。在烯丙基位置使用邻苯二甲酰亚胺基团，可以使Wacker氧化对醛完全选择性（方程11）。[19]
（11）
除非在底物中存在烯丙基或高烯丙基路易斯碱，否则内部烯烃反应中的位点选择性低。吸电子基团可以直接氧化到烯烃的β位置（方程式12），但是需要相对高的催化剂负载量。[20]
（12）
当适当定位的亲核试剂存在于基质中时，可发生Wacker环化以产生烯丙基或乙烯基醚（方程13）。[21] aza-Wacker环化涉及受保护的氨基亲核试剂，例如磺酰胺。[22]
（13）
当醇以化学计量或溶剂量使用或者基质中存在二醇时，可能发生缩醛形成。与酮形成一样，缩醛形成通常与马尔科夫尼可夫选择性一起发生。例如，迈克尔受体在（R，R）-2,4-戊二醇（方程14）存在下在β位形成缩醛。[23]
（14）
合成应用
Wacker氧化已广泛用于有机合成。存在许多用于安装末端烯烃的方法，并且反应的甲基酮产物可以容易地制备成更复杂的化合物。此外，该反应是有氧的并且操作简单。
在大环内酯醚酰氯的合成过程中使用Wacker氧化。在C 2 -不对称中间体中的两个末端烯烃的氧化得到二酮，随后将其精制成对称的天然产物（方程15）。[24]值得注意的是，内部烯烃和酯在中间出现不影响氧化。
（15）
使用乙酸铜（II）的Tsuji-Wacker条件的改进在合成hennoxazole A（方程16）的过程中使用。[25]在氧化后，在酸性条件下脱保护导致形成分子内缩醛存在于目标化合物的的。
（16）
与其他方法的比较
很少有人知道Wacker氧化（即其他水合 - 氧化反应）的真正替代品。一种相当苛刻的方法涉及氧合，然后转移到钯（方程17）。[26]
（17）
实验条件和程序
典型条件
Tsuji-Wacker条件代表了该反应的实验条件的良好起点。将水与有机共溶剂（通常为DMF）和10mol％PdCl 2，化学计量CuCl和1大气压的氧气混合。铜（I）盐通常优于铜（II）盐，因为前者使溶液中氯化物的浓度最小化，促进了顺羟基钯化。铜（I）通过溶解的氧迅速氧化成铜（II）; 在引入基质之前30分钟的时间段用于确保该氧化完成。对于Tsuji-Wacker条件失败的情况，可以采用各种各样的反应条件改进。
使用高氧气压力和明智的溶剂选择，可以在不需要助氧化剂的情况下进行瓦克氧化。某些配体也促进直接的O 2 -偶联氧化。[27]
过氧化物也可用作瓦克氧化中的氧源; 这些反应不需要共氧化剂。在Pd（喹喔啉）/ TBHP体系中，六氟锑酸银用作氯离子的清除剂。
实验程序[4]
（18）
在100mL三颈圆底烧瓶上安装磁力搅拌棒和含有1-癸烯（4.2g，30mmol，1.0当量）的均压滴液漏斗。向烧瓶中加入PdCl 2（0.53g，3mmol，0.1当量），CuCl（2.97g，30mmol，1.0当量）和DMF水溶液（DMF / H 2）的混合物。O = 7：1,24mL）。在其他出口牢固地塞住并接线，将充氧气球置于一个颈部上，并在室温下搅拌混合物以允许吸收氧气。1小时后，在10分钟内加入1-癸烯（4.2g，30mmol），并在室温下在氧气球下剧烈搅拌溶液。溶液的颜色在15分钟内从绿色变为黑色，并逐渐恢复为绿色。24小时后，将混合物倒入冷的3N HCl（100mL）中并用五份50mL乙醚萃取。合并萃取物，依次用50mL饱和NaHCO 3水溶液洗涤溶液，50mL盐水，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂，用15cm Vigreux柱蒸馏残余物，得到2-癸酮，为无色油状物（3.0-3.4g，65-73％）：bp 43.5℃（1mm Hg）; IR（纯）1722 cm -1 ; 1 H NMR（CCl 4）δ2.37（t，J = 7Hz，2H），2.02（s，3H），0.7-1.8（m，15H）。
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最后编辑时间为: 2020-03-31 00:32 Tuesday
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