海洋是地球生命的摇篮，是大自然对我们的馈赠。海洋生物含动物和植物物种总数约占整个地球物种的80%，海洋生物资源十分丰富，但目前人们对海洋生物的认识仍相当有限，因此目前海洋天然产物亟需我们去了解和开发。目前海洋天然产物根据结构分，主要有大环内酯类化合物，聚醚类化合物，海洋萜类化合物，海洋生物碱类化合物，海洋肽类化合物，C15乙酸原类化合物，海洋甾体类化合物，含硫大环化合物和前列腺素类化合物等。
这些海洋天然产物呈现出多种多样的生物活性，如抗肿瘤活性，抗心脑血管疾病，抗艾滋病和抗衰老等。在众多海洋天然产物中，Halichondrin是很重要的一类，来自于各种海绵生物。Halichondrin类化合物不仅呈现出对许多人类癌细胞的杰出体外活性，也在老鼠身上呈现出了体内抗肿瘤活性。尽管具有潜在的多种生物活性，然而对Halichondrin类化合物的活性研究一直进展缓慢，这主要是由于天然来源的限制。这种局限极大地催生了化学家们研究它们的天然全合成。
其中 C52-halichondrin-B胺，也就是E7130，其是代表性的一个，最近来自哈佛大学化学和化学生物学系的名誉教授Yoshito Kishi说，他们已经完成该化合物的10克级规模GMP条件下的合成，该合成可以堪称基于复杂天然产物药物发现的里程碑。该化合物的合成极其不易，因为它含有31个手性中心，大家可以算一算，该化合物的差向异构体数据绝对是天文数字。
图片来源：Scientific Reports
该化合物的最初的第一批毫克级合成使用的是原始路线的修改版（ Journal of the American Chemical Society, 1992, 114, 3162–3164 )，它的合成路线从商业可得的原料出发，一共需要109步，是的你没有看错，听听就吓人。在这过程中需要HPLC来纯化去除一些未知的杂质。自那以后，Halichondrin类化合物的合成取得了巨大的进步，包括催化不对称Ni/Cr和Zr/Ni作为媒介的一锅化酮的合成。因此，在新的合成中（Angewandte Chemie International Edition,2017, 56, 10796–10800)，C52-halichondrin-B醇（E7130前体）通过左右两部分的C37-C38键的形成来合成。而在以前的方法中C38-C39键的形成是关键。
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图片来源：Angewandte Chemie International Edition
这个方法的改进对整个分子的合成影响是多方面的。首先是，右边部分的最长线性步骤从42步降到了25步。其次是，在新的合成中，左边的[6,6]螺缩酮部分在最终的偶联之前已经构建好，而在以前的合成方法中，是在偶联之后，通过氧杂Michael加成来构建。尽管两条路线得到的都是相同的主产物，然后新路线的分离产率要比原路线高很多。第三是，一个实用的可放大的方法被发展出来用来进行偶联反应，这个方法是Ni/Cr作为媒介的偶联反应。如下是使用的手性配体进行的反应（J Am Chem Soc, 2009, 131, 15387–15393）。
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总体来说，作者使用全合成的方法，通过新的催化不对称Ni/Cr和Zr/Ni方法的使用，92步合成了11.5克规模的E7130，纯度高达99.81%（第一批GMP 标准）。该合成为验证潜在候选药物提供了新的机会。
参考文献： Scientific Reports, 2019, DOI: 10.1038/s41598-019-45001-9
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最后编辑时间为: 2020-04-02 00:49 Thursday
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