图1. 含手性α-三级胺片段的生物活性分子或药物分子

利用手性催化剂实现亲核试剂对酮亚胺的催化不对称加成来构筑手性α-三级胺无疑是一个较理想的方法。近年来，芳基硼试剂对芳基酮亚胺的不对称加成反应取得了较多的进展，但是无一例外，酮亚胺底物均需要有N-保护基才能表现出较高的反应活性和立体选择性。采用N-保护基不仅不符合原子经济性原则，并且脱除磺酰或酰胺类保护基反应条件苛刻，限制了这些方法学的实用价值（图2）。实现芳基硼试剂对无保护酮亚胺的催化不对称加成无疑是更加实用和高效的方法。

图2. 芳基硼试剂对芳基酮亚胺的不对称加成

汤文军研究员课题组开发的BIBOP型配体已经成功地应用于多类不对称催化反应。该类配体结构的独特性在于处于膦原子邻位的4,4’-取代基。4,4’-取代基的变化可以有效调节配体手性口袋的形状、深度和电性，从而打造出适合不同催化反应的手性配体（图3）。

图3. BIBOP系列配体

该课题组早在2016年就利用铑-WingPhos催化剂发展了芳基硼酸酐对简单芳基酮的高效不对称加成方法学，并且实现了艾司西酞普兰的高效不对称合成。为了进一步探索催化剂的价值，他们考虑到前人发展的亲核试剂对酮亚胺的不对称加成构筑手性α-三级胺均使用了保护基，保护基带来了原子经济性不高、难以脱除的问题，因此，首次尝试了无保护亚胺底物1a。参考之前铑-WingPhos催化芳基硼酸对芳基酮的不对称加成反应的条件，作者最初以66% 的收率和99% ee得到了产物。通过一系列的条件优化，包括铑源、溶剂效应、碱效应等等，最后发现铑-WingPhos作为催化剂，CsF作为碱，甲苯作溶剂，在70oC的条件下能给出最优的结果75%的收率和99 % ee。随后作者考察了亚胺底物芳环上的各种给电子和吸电子基团的兼容性，均表现良好。同时，作者也考察了多种给电子基和吸电子基取代芳基硼酸酐，也顺利以良好收率和优秀的立体选择性得到相应的产物。

图4. 手性α-三氟甲基-α,α-二芳基胺的高效合成

为了进一步充实无保护亚胺策略合成手性α-三级胺的工作，研究团队还尝试了各种其他无保护亚胺。在探索过程中，发现很多无保护亚胺容易发生双键的异构导致水解反应的发生。经过文献调研发现了靛红类无保护亚胺已经有人报道过，随后他们用相同的条件催化芳基硼酸酐对靛红亚胺的不对称加成反应。最初的结果并不理想（21% yield, 56% ee），他们着手条件优化，希望同时提升收率和立体选择性。在一系列常规的溶剂效应、碱效应等研究后，没能实现更好的结果。随后又加入各种添加剂，考察了多种类型的添加剂（银盐、铜盐、有机碱等），发现加入35 mol% AgF能一定程度提升收率至51%，而立体选择性并无提升。考虑到靛红类亚胺底物与三氟甲基苯基酮亚胺在结构上差异较大，WingPhos很可能不是最佳配体。因此，研究团队对配体进行了大量的修饰，主要就是改变BIBOP骨架上4,4’位置上的取代基。据作者介绍，汤文军课题组的成员进组初期通常要锻炼合成手性膦配体的能力，正是这样的能力，使得他们能在课题瓶颈期取得突破。作者正是在合成了PFBO-BIBOP配体后顺利将立体选择性提高到97% ee，同时具有93%的收率。接下来他们合成了一系列的手性3-氨基-3-芳基吲哚酮产物。为简单说明该方法学的实用价值，他们还进行了克级产物的合成（图5）。

图5. 代表性的3-氨基-3-芳基吲哚酮产物

工作进行到此，作者认为这项研究投稿到《德国应化》被认可的可能性很高。随即整理数据进行了投稿。结果是遗憾的，投稿三天后，副主编便把拒稿信息反馈回来，由于没有送审，因此没有给出任何拒稿理由。失望之余，研究团队重新评估了这项研究。为了增加亮点，他们必须再加入其它的研究内容，而考虑到铑催化的芳基硼试剂对酮亚胺的加成反应已经有了很多报道，反应机理得到了清晰的阐释，没有可以研究的空间。他们认为如果能用该方法学高效合成一个有重要生物活性的分子，将能很好地呼应“无保护亚胺具有原子经济性、实用性”的主题。作者调研文献发现抗疟疾活性分子Cipargamin具有3-氨基-3-芳基吲哚酮结构，是一个理想的目标分子。

当他们着手合成Cipargamin时，发现高度官能团化的吲哚硼酸化合物7a难以合成，在畏难情绪主导下，退而求其次，选择化合物7a’理论上可以得到Shibasaki合成Cipargamin的高级中间体，这样也能完成Cipargamin的形式合成。在经过多步反应合成7a’后，发现硼酸7a’对亚胺8的加成得到的产物仅有56% ee，这说明吲哚硼酸的性质和其他杂环硼酸还是存在差异（图6）。

图6. 初始的合成方案

为了能够实现Cipargamin的形式合成，他们再次退而求其次，选择了底物7b作为亲核试剂，预期高立体选择性得到化合物9b，随后通过氧化环化得到化合物10b（10b是合成Cipargamin的高级中间体）。通过多步反应合成化合物7b后，在铑-PFBO-BIBOP催化体系下，不对称加成反应结果同样令人遗憾（69% yield, 15% ee）。作者分析认为7b中Boc基团的存在是导致立体选择性差的原因，后续相继使用Br, NO2等基团替换7b中的NHBoc，但是均得不到理想的结果（图7）。

图7. Cipargamin形式合成的尝试

在研究进入瓶颈期时，他们又重新梳理了合成Cipargamin的思路。对于这样结构并不复杂的小分子，即使通过上述方法完成了对其形式合成也并不完美。于是，重新寻找合成化合物7a的方法是更加合理的选择。在查阅文献后，经过多种尝试，幸运地合成出了化合物7。更加令人惊喜地是，化合物7与亚胺8的加成能以96% ee的立体选择性获得产物9。缩酮9在酸性条件下脱保护原位环合生成亚胺，随后硼烷/2-甲基吡啶条件下高非对映选择性地还原生成二级胺10。最后，三乙基硅烷/三氟乙酸条件下脱除三苯甲基保护基顺利完成Cipargamin的立体选择性合成（图8）。

图8. Cipargamin的高效合成

相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201910008上，第一作者是博士研究生朱金斌。据作者介绍，在他们课题组虽然研究工作具有很大的挑战，但是每个人的理论水平和合成水平都能得到很大的提高，而且导师给出的课题立意往往很好，如果能顺利做出课题，通常都能发表在很好的期刊上。他们课题组发展的一系列刚性、大位阻的膦手性配体为建立各种高效的不对称催化反应带来无限可能。

【课题组介绍】

汤文军课题组的研究方向包括：1. 发展高效、实用、绿色的催化反应方法学，2. 复杂天然产物全合成，3. 药物绿色合成。

图9. 汤文军组发展的代表性配体

图 10. 汤文军组2019年5月合影