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皮质抑素A的全合成

尼古拉，陈

KC Nicolaou，Y.-P。太阳，X.-S。Peng，D. Polet，DY-K。陈，安吉。化学。诠释。埃德。 2008年，47，7310-7313。

DOI： 10.1002 / anie.200803550

三个月前，一位前Nicolaou学生Phil Baran对Cortistation A进行了初步合成。然而，这是一项完全不同的工作，因为Nicolaou或多或少从头开始完成全合成 - 而Baran方法更像是半合成。我在上一篇文章中介绍了（少数）生物细节，因此我们将直接进行合成操作。

讨论从 Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反应开始，该反应使用脯氨酸作为有机催化剂构建6,5-体系。对此给出的有用参考是有机合成中的反应 ，其表明三步的产率为70-76％。

接下来是一篇Danishefky论文，描述了尼可拉的起始材料中二酮的精心制作。不幸的是，后一篇文章中的细节很少; 大部分步骤都很简单，但我发现添加碳酸甲镁使1,3-二羰基非常有趣。

几步之后，他们使用三氟甲磺酸/钯介导的羰基化和捕获甲醇以产生良好收率的烯丙基甲酯。但是，我想知道他们是否尝试使用简单的Shapiro反应，然后用二氧化碳/甲醇捕获乙烯基阴离子。也许这不起作用......

无论采用何种方式，使用由Ohira-Bestman开发的条件，更多步骤（和保护基团转化）得到与炔烃同源的醛 。甲Sonogashira偶联 连接末端炔与A环。氧化脱保护揭露了另一种醛，并且炔烃被完全还原，为良好的碱基介导的级联奠定了基础。Nicolaou的机制表明，游离叔醇经过共轭加成到烯酮中。然后将烯醇化产物添加到附近的醛中以得到七元环，然后缩合以完成目标中特征的二烯部分。非常好，产量可观。

随着分子的大部分完成，需要进行异喹啉单元的偶联，烯烃的还原和A环的精制。对于前者，Nicolaou倾向于使用异喹啉硼酸酯的 Suzuki偶联而不是Baran使用的锡烷的Stille偶联。不幸的是，尼古拉需要大量的钯才能使这种反应进行（30％摩尔），但总体上达到了相同的产量。环戊烯的化学和立体选择性还原产率相当。

A环有点复杂。首先是二烯酮的形成 - 我们在最近描述的Barrett论文中也看到了脱氢烯烃B的 全合成。尼古拉还避开了传统的烯醇化 - 形成/硒化物捕获/氧化 - 消除序列，使用他自己的方法来做这种反应。这是试剂：

现在这是一项有趣的工作，也是一个非常有趣的试剂选择。当然，我们都可以看到 IBX正在进行净氧化，但Angewandte 论文中提出的反应机制 本身就是一项令人印象深刻的工作（我使用绿色箭头来显示单个电子的运动）：

这种有趣的反应产生了不错的产品。化学选择性环氧化也很顺利，但剩余烯酮的Luche还原得到非对映异构体的1：1混合物。他们设法分离异构体并重新氧化不需要的异构体，这一定是非常令人沮丧的。环氧化物的开放也存在一些问题，缺乏区域选择性。得到45％收率的所需产物，以及35％的另一种异构体。

然而，这些最终问题不应该影响那些鼓舞人心的工作。

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最后编辑时间为: 2020-04-10 00:25 Friday