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近年来， API 研发中有一个很热门的话题 --- 起始物料的选择。虽然中，美，欧等国均有相关的指南出台，但是一旦涉及到确定起始物料时，往往会有不少的争论，几步合成路线，质量研究和质量标准等，但很少有人从工艺开发的角度来探讨起始物料的选择和确定。

 

我们以小分子化学药为例，不管是新药研发还是仿制药研发，在工艺研发的早期，都涉及到 API 的路线筛选，工艺研发人员往往专注于合成成本，合成效率，经常会忽略了起始物料的合理性。

 

起始原料应避免恶臭，剧毒和国家管制

 

恶臭，剧毒的起始物料不仅在持续有效的供应上有困难，同时对在GMP条件下组织商业化生产也是严峻的考验。除非有合适的设备，合适的工艺能够防止扩散，否则在筛选合成路线时就要避开。还有国家管制的原料作为起始物料也尽可能避免，否则注册，审批会耗费大量的时间，也可能影响API的可持续供应。

 

起始物料用环保的工艺得到

 

我们发现很多起始物料的生产工艺并没有解决安全环保问题，含有高风险的反应，使用了高毒性试剂，高污染，恶臭的试剂等。在国家安全环保政策比较宽松的时候，API生产厂家往往抱着总能找到供应商的想法，并不积极地从工艺设计上想办法，彻底解决起始物料的供货问题，一旦国家安全环保政策收紧，就发现很多起始物料供应出现问题，甚至出现高价限量供货，所以起始物料的工艺可持续性是非常重要的。如果发现不能从工艺上解决安全环保问题的起始物料，就应该考虑调整合成路线，重新确定合适的起始物料，在合成路线筛选阶段就解决问题才是一劳永逸的办法。

 

合成路线直线式还是汇聚式

 

直线式合成路线，产率随合成路线延长呈指数下降，质量控制相对难度提高；汇聚式合成路线，分步产率高，路线短 ，质量控制相对容易，由于分支中间体的分子量和结构一般相对于产物在物理性质上会有明显的不同，容易提纯。可以在每一个分支中选择合适的一个中间体作为起始物料，这种情况从评审的角度上来说最容易被接受的。

 

稳定的结构，方便储存，运输和投料

 

一般起始物料在非 GMP 条件下生产，不管是从外部采购还是内部自己生产，难免需要存放一段时间，因此需要相对稳定的结构和物理性质。最好是有合适熔点的固体，尽量避免含有酰氯，醛等结构不稳定的官能团。如果从外部采购，方便运输也是实际的需求。例如：有些起始物料是溶于有机溶剂的溶液，不方便运输；对于商业化生产来说，方便投料也是很重要的。如带有恶臭的原料不适合作为起始物料，有时较低的熔点也给生产带来麻烦，夏天呈液态，冬天却呈固态，使用时需要加热化开。

 

起始物料之后的合成路线不调整

 

我们发现总有一些原研药和仿制药在商业化以后调整合成路线，重新做工艺研究。不管是从安全环保还是生产成本角度考虑，调整合成路线都不是我们愿意看到的。从工艺设计的角度来看，在筛选合成路线的时候就要考虑到尽量避免注册起始物料之后的合成路线发生变化，需要工艺研发人员在确定开发的合成路线的时候进行充分的比对，权衡以及预估，把调整合成路线的空间尽量留到注册起始物料之前，保持API质量的稳定性。

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最后编辑时间为: 2020-03-23 03:38 Monday